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CPHI制藥在線 資訊 Nature：上海交大殷善開/時海波團隊首次揭示谷氨酸通過酸敏感離子通道加重缺血性腦損傷，并提出治療新策略

Nature：上海交大殷善開/時海波團隊首次揭示谷氨酸通過酸敏感離子通道加重缺血性腦損傷，并提出治療新策略

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來源：生物世界
  2024-07-11
研究首次發(fā)現(xiàn)，谷氨酸通過正向變構(gòu)調(diào)節(jié)酸敏感離子通道（ASIC），增加ASIC介導的電流，從而加劇缺血性腦損傷，并篩選出拮抗谷氨酸與ASIC結(jié)合的小分子化合物——LK-2，展現(xiàn)了其靶向治療缺血性腦損傷的潛力。
Glutamate acts on acid-sensing ion channels to worsen ischaemic brain injury 研究論文
       缺血性卒中由于其高發(fā)病率、高致殘率和高致死率，已然構(gòu)成全世界人民健康的威脅，然而臨床一直缺乏有效的靶向治療藥物，因此，針對腦卒中的致病機制以及藥物靶點研究也一直備受關(guān)注。
       在缺血性卒中早期病理過程中，由于存在缺血局部腦組織酸化和經(jīng)典的神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸大量釋放，傳統(tǒng)觀點一直認為谷氨酸過度激活N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）介導的神經(jīng)元死亡是主要的病理事件。然而，以NMDAR作為靶點進行拮抗治療的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，卒中患者預后無顯著改善，且出現(xiàn)精神癥狀等副作用甚至增加患者死亡率，后續(xù)研究證實，阻斷NMDAR可能會對突觸可塑性、認知行為和其他重要神經(jīng)功能造成負面影響，因此，NMDAR并不適合作為治療缺血性卒中的靶點。 
       2024年7月10日，上海交通大學醫(yī)學院附屬第六人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科殷善開教授、時海波教授團隊（賴軻、劉珍齊為共同第一作者）在國際頂尖學術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：Glutamate acts on acid-sensing ion channels to worsen ischaemic brain injury 的研究論文。
       該研究首次發(fā)現(xiàn)，谷氨酸通過正向變構(gòu)調(diào)節(jié)酸敏感離子通道（ASIC），增加ASIC介導的電流，從而加劇缺血性腦損傷，并篩選出拮抗谷氨酸與ASIC結(jié)合的小分子化合物——LK-2，展現(xiàn)了其靶向治療缺血性腦損傷的潛力。
       酸敏感離子通道（ASIC）是一類廣泛表達于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，由細胞外氫離子（H+）激活的非選擇性陽離子通道，參與學習、恐懼記憶等生理過程，也與腦卒中和慢性疼痛等疾病密切相關(guān)。
       該研究的合作者上海交通大學醫(yī)學院/松江研究院徐天樂教授團隊已于突觸可塑性、神經(jīng)環(huán)路及動物行為等多角度、多層面揭示了ASIC的重要作用。
       為了證實谷氨酸對ASICs的直接作用，研究團隊利用基因轉(zhuǎn)染、細胞電生理以及微量熱涌動結(jié)合分析等十余項實驗技術(shù)，綜合分析了谷氨酸對ASIC的激活、去敏感化等通道動力學的作用，測定了谷氨酸量效曲線以及單通道開放概率、電導等指標，開創(chuàng)性地提出了谷氨酸以及谷氨酸結(jié)構(gòu)類似物是ASIC正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的概念，揭示了經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸與缺血性卒中腦損傷的全新關(guān)聯(lián)和分子基礎(chǔ)。
       更令研究團隊驚訝的是，傳統(tǒng)NMDAR拮抗藥物DL-AP5同樣可以發(fā)揮促進ASIC開放的作用，這意味著既往研究中用于保護神經(jīng)元的藥物恰恰可能發(fā)揮殺傷神經(jīng)細胞的作用。因此，該研究在一定程度上也解釋了過去拮抗NMDAR藥物治療卒中反而加重病情的原因。
       研究團隊在體缺血性卒中模型實驗顯示，與野生型模型小鼠相比，ASIC基因缺失小鼠的腦梗死體積減小了60%；一系列的細胞死亡實驗也證實，pH為6.5-7.0（也就是非缺血核心區(qū)腦組織的pH值）的弱酸性環(huán)境中，谷氨酸促進ASIC而非傳統(tǒng)認為的NMDAR活性發(fā)揮最強的神經(jīng)損傷作用，拮抗ASIC開放即可有效減輕神經(jīng)元損傷，進一步表明谷氨酸增強ASIC的活性是造成缺血性卒中腦損傷的主要因素。
       目前尚無直接靶向離子通道治療缺血性卒中的有效藥物，是否存在既可阻斷谷氨酸與ASIC結(jié)合以減輕缺血性卒中腦損傷，又可最大限度減少對NMDAR正常生理功能的干擾以減輕其副作用的“一舉兩得”的小分子藥物呢？
       為了回答這一問題，研究團隊首先聯(lián)想到，既然與谷氨酸化學結(jié)構(gòu)相似的小分子可以促進ASIC活性，或許同樣可能存在減弱ASIC活性的小分子。因此，研究團隊利用計算機模擬以及高通量虛擬篩選、基因定點突變和細胞電生理等技術(shù)，揭示了ASIC細胞外結(jié)構(gòu)域中存在谷氨酸結(jié)合口袋，同時合成了一種小分子化合物——LK-2，它可與谷氨酸“爭奪”該結(jié)合口袋，從而阻止谷氨酸與ASIC結(jié)合。更重要的是，該化合物拮抗谷氨酸與ASIC結(jié)合的半數(shù)抑制濃度（IC50）僅為拮抗NMDAR IC50的1/10，這意味著LK-2在發(fā)揮阻斷谷氨酸與ASIC結(jié)合的同時又最低限度影響NMDAR的功能。

LK-2

LK-2

       基于一系列細胞死亡實驗及在體缺血性卒中模型研究結(jié)果，研究團隊證實， LK-2發(fā)揮了理想的神經(jīng)保護作用，與對照組相比，LK-2減輕了約53.6%的腦梗死體積。藥代動力學測試結(jié)果表明LK-2的終末消除半衰期為2.297 小時，其神經(jīng)保護作用在卒中發(fā)作后的關(guān)鍵治療時間窗內(nèi)。
       最后，研究團隊通過轉(zhuǎn)棒運動能力及運動學習試驗發(fā)現(xiàn)，LK-2可改善缺血性卒中康復模型小鼠的運動功能及學習認知行為。這些研究表明，LK-2作為一種阻止谷氨酸-ASIC結(jié)合的小分子化合物，有望為開發(fā)治療缺血性卒中的靶向藥物提供參考。
 

LK-2靶向ASIC上的谷氨酸結(jié)合位點具有神經(jīng)保護作用

LK-2靶向ASIC上的谷氨酸結(jié)合位點具有神經(jīng)保護作用

       總的來說，該研究報道了一種缺血性卒中腦損傷新的病理機制，谷氨酸正向變構(gòu)調(diào)節(jié)ASIC活性加劇神經(jīng)元損傷；提出了卒中干預新策略及證據(jù)，發(fā)現(xiàn)了一種既能減輕腦損傷又能避免副作用“一舉兩得”新的小分子化合物。
       從更為普遍的意義上來看，一種神經(jīng)遞質(zhì)也許不僅只有一種配體，也不僅只發(fā)揮一種生物學效應。近年來，越來越多令人振奮的研究結(jié)果證實了上述觀點。該研究再一次強有力地證明了，即使作為經(jīng)典興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的谷氨酸，在病理狀態(tài)下，也可因過高的濃度與ASIC結(jié)合產(chǎn)生不可逆的損傷作用。該研究結(jié)果印證了唐代詩人皇甫曾的詩句“秋花偏似雪，楓葉不禁霜。”
將大腦比作一棵楓樹
       圖注：如果將大腦比作一棵楓樹，血管則是樹干，是楓葉的供養(yǎng)來源，當局部楓葉受到霜雪以及光照的雙重刺激時，這部分楓葉即可變紅。類比本研究中缺血性腦損傷病理條件時，當局部血管梗阻引起腦組織缺血缺氧，H+（光照）以及谷氨酸（霜雪）濃度升高促進ASIC通道開放從而導致神經(jīng)元壞死（變紅）。
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