我單位是一家藥品受托生產企業(yè)，專門從事制劑的代加工企業(yè)同，目前正在與一家MAH單位的開展委托生產的業(yè)務合作，合作品種是一個注射液品種，目前工藝驗證批的所有考察結果均已完成，進入到下一步的生產了。正式生產半年以后，迎接了MAH所在地省份的監(jiān)管部門對一次委托生產符合性檢查。
檢查組按照《藥品生產質量管理規(guī)范》的要求，結合產品特性并基于風險管理要求進行了現(xiàn)場及文件的檢查。
檢查過程中，共發(fā)現(xiàn)4項缺陷，其中主要缺陷1項，一般缺陷3項，我受托生產企業(yè)對于GMP符合性檢查中所發(fā)現(xiàn)的問題高度重視，公司質量管理部門組織對問題進行了分析和討論，針對每一項缺陷進行深度剖析，從各層面查找問題產生的根源，對問題進行風險評估、制定相應的整改措施計劃，并進行舉一反三，徹底整改，借此次檢查之機提高公司整體的質量管理水平。以下是詳細的缺陷描述及整改回復：
主要缺陷：
受托方質量體系文件存在不足，受托生產方質量管理體系文件中對于變更、OOS處理流程存在不足，主要體現(xiàn)在當持有人發(fā)起的變更時，你生產方未對藥品的質量影響進行相應評估，實際生產過程中，中間產品檢驗發(fā)生OOT后，處理措施不到位，且沒有書面形式通知持有人。也就是說事關產品質量風險的事項需要進行雙方評估，并簽署意見。
整改措施：
第一、修訂質量文件 《MAH委托生產、受托生產管理規(guī)程》，我受托方在接收到持有人提供的溝通函、技術資料、變更及風險評估后，在進行風險評估后，有不同意見時及時反饋持有人進行溝通。同意持有人意見時，進行相應的變更程序。針對持有人對于技術溝通的文件進行的風險評估進行確認，并啟動相應的變更程序。
第二、修訂質量文件《MAH委托生產、受托生產異常情況處理的管理規(guī)程》，增加內容“對于可能影響產品安全性、有效性和質量可控性的偏差和OOS，質量管理部在收到偏差和OOS后，應當在3個日內以《偏差/OOS通知單》形式通知MAH。并將偏差或OOS報告及其相應的附件，一并發(fā)送MAH。MAH可在原件或電子掃描版記錄上簽署意見回傳給我方。
一般缺陷1：
第二生產線某某糖注射液（5ml，批號：HQ2233001）生產灌裝過程中出現(xiàn)停機現(xiàn)象，企業(yè)未啟動偏差管理程序并記錄。（中國GMP正文第10條）
當時生產人員解釋為因在生產過程中短時間調試設備屬于正常操作，生產工藝文件未明確規(guī)定停機多久后需上報偏差，實際停機時間較短，且灌裝停機操作在培養(yǎng)基模擬灌裝中進行了模擬。模擬灌裝過程進行空轉與實際灌裝輪換，即每模擬灌裝約1～1.2小時后，灌裝小瓶在A級下轉盤停留約1.5小時，模擬操作覆蓋了本次停機時長。現(xiàn)場灌裝停機后未對A級環(huán)境下產品質量產生影響，且停機記錄于設備使用日志和批生產記錄“活動記錄”中，現(xiàn)場管理?糾正與預防措施計劃
整改措施為修訂《某某糧注射液灌裝工序標準操作規(guī)程》，規(guī)定“進行設備停機調試以后如果的超過30min停機時間、設備故障非生產人員（維修人員）進入后、或有影響灌裝設備層流情況發(fā)生時，需要啟動偏差程序”。經(jīng)風險評估后認為風險較低，可不啟動偏差程序，否則必須啟動偏差調查并報告MAH。
一般缺陷2：企業(yè)倉儲管理存在不足，冷庫中存放的某某糖注射液（10ml），批號20190123已超過有效期（有效期至2022.01），且現(xiàn)場無不合格標識。
整改措施/計劃：
在冷庫中單獨設置不合格品區(qū)域，將過期產品放置不合格標識牌，移入不合格品區(qū)域管理，定期核對庫存產品有效期臺帳，對倉庫管理員進行不合格品管理規(guī)定、標識管理規(guī)定、倉庫退貨區(qū)、不合格品庫管理標準操作規(guī)程、物料管理規(guī)定、相關知識培訓，強調不合格品狀態(tài)標識和儲存要求。
一般缺陷3：注射液車間VHP傳遞倉性能確認方案中未將VHP傳遞室滅菌及清潔標準操作規(guī)程控制參數(shù)作為驗證和確認內容，而是將設備確認的先決條件（如高效過濾器泄漏率、潔凈度、系統(tǒng)泄漏測試）作為確認的主要內容。（正文第140條）
整改措施：補充本年度注射液車間VHP傳遞室性能再確認方案，根據(jù)正常使的設備參數(shù)進行滅菌效果確認，性能確認的關鍵內容應包括噴氣階段蠕動泵滴速、噴氣時間、維持階段滴速、維持階段時間及裝載方式等測試數(shù)據(jù)及確認結果。并在以后的再確認時，當有不同的裝載方式時，驗證不同裝載模式下的滅菌效果。其它生產線VHP傳遞倉性能再確認方案一并整改。
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