2014-2017年，我國第一批探索AI輔助藥物研發(fā)的企業(yè)相繼成立，行業(yè)相關技術探索隨之展開。

       2018-2020年，前期技術積累初見成效，靶點選擇、苗頭化合物識別、先導化合物優(yōu)化、候選藥物選擇等耗費大量時間、依賴團隊經驗的藥物發(fā)現工作，在AI輔助下獲得了效率的極大提升，行業(yè)內外“欣喜若狂”。

       2021年，國內AI賦能藥物研發(fā)賽道熱度暴漲。該年完成投融資事件113起，金額總計7408萬美元，在疫情沖擊下，依舊實現了翻倍的增長。

       此后，賽道開始變得擁擠，企業(yè)同質化、門檻低級化、技術噱頭化問題開始逐一暴露。AI降本增效的能力在藥物發(fā)現階段已經得到充分展示，但始終沒能有AI發(fā)現藥物上市，也少有AI制藥企業(yè)能夠將合作研發(fā)管線推進到超過1期臨床試驗階段。創(chuàng)業(yè)環(huán)境的噱頭情緒開始趨于冷靜，投資人的投資熱情也逐漸褪去。

       如果把2014年看作我國AI賦能藥物研發(fā)的發(fā)展元年，如今我們站在“十年大關”的門口，看一看這條賽道是冷清了，還是冷靜了。

       圖1：2014-2023年AI賦能藥物研發(fā)領域投融資事件數及涉及金額

       數據來源：公開資料，藥智咨詢整理

       01

       這盆冷水“潑”地是誰？

       2023年6月，英矽智能遞表港交所；投后估值約8.95億美元。

       圖2：英矽智能收入明細

       圖片來源：英矽智能招股說明書

       招股書顯示，英矽智能2021年、2022年（藥物研發(fā)服務、軟件解決方案）營收分別為471萬美元、3015萬美元（約2億元）（同比增長540%）。年內虧損分別為1.3億美元、2.22億美元（約15億元），主要是因為研發(fā)開支達0.38億美元、0.78億美元（約5.6億元）。

       圖3：英矽智能綜合損益及其他全面收益表

       圖片來源：英矽智能招股說明書

       而在2023年12月28日，港交所在日常更新中顯示“英矽智能申請版本”已經失效。

       2024年1月26日，在英矽智能2023年度晚宴上，創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Alex Zhavoronkov博士回顧了公司在2023年的成績：提名5個項目的臨床前候選化合物（PCC）；推進4項I期臨床研究和1項II期臨床研究；兩次達成AI藥物對外授權的行業(yè)里程碑；實現從軟件授權、研發(fā)合作、自研管線到項目授權的多元化商業(yè)模式的閉環(huán)。

       結合其在第一版招股書過期后沒有立即遞交第二版的表現，2023年拿下的多個高價大單或許會讓其招股書中公司虧損情況得到改善，為后續(xù)沖刺港股IPO掃清一些阻礙。

       此次“插曲”看似是“一盆冷水”潑向國內首家奔赴IPO的AI制藥企業(yè)，其背后折射出AI制藥行業(yè)乃至整個生物醫(yī)藥行業(yè)的一些深層次現象，如商業(yè)化困境問題、高估值項目退出難問題，值得深入思考。

       如何商業(yè)化？背后是對公司類型、技術產品、行業(yè)動向、市場周期等因素進行綜合分析后做出的戰(zhàn)略決策，沒有參考答案，更沒有統(tǒng)一標準。

       過去三年，伴隨投資熱度的降低，賽道內企業(yè)逐漸開始面臨資金問題。前期融資充裕，但沒能實現商業(yè)轉化的企業(yè)發(fā)愁；將管線推進到臨床試驗，但沒錢繼續(xù)推進臨床試驗的企業(yè)，也發(fā)愁。

       如果投資機構的資金一時無法“雪中送炭”，國內AI醫(yī)藥企業(yè)要如何“自救”？現金流當然是“命脈”。

       02

       我們需要的是“藥物發(fā)現”，

       還是“新藥上市”？

       AI制藥的投融資熱度火了這么些年，投資人到底是在投什么？“AI還能在那些領域得到廣泛的應用？制藥領域好像還沒有，如果藥物研發(fā)過程中有哪個步驟可以用AI解決，那肯定會帶來效率的提升。”可能他們一開始投的是AI的應用，而不是藥。

       的確，AI在藥物發(fā)現階段的“降本增效”能力毋庸置疑，但是早期研發(fā)的成本只占到整個藥物研發(fā)流程的3%[1]。按照“十年十億美金”的創(chuàng)新藥研發(fā)成本記算，一個AI發(fā)現藥物的價值最高約3000萬美元，絕大部分的研發(fā)成本還是聚焦在了臨床試驗上。

       圖4：成功發(fā)現和開發(fā)單個新分子實體的研發(fā)成本模型

       圖片來源：How to improve R&D productivity:the pharmaceutical industry's grand challenge.

       從美國FDA發(fā)布的數據可以驗證，在遞交IND/DNA的AI新藥管線中，的確大部分AI技術集中應用在了臨床研究階段。2016-2018年期間的IND/NDA申請，均為在臨床試驗階段應用AI技術的AI藥物管線。盡管接下來幾年管線數量開始增多，臨床研究的應用比例始終保持高位，2021年AI新藥管線的陡增也可完全歸結于AI技術在臨床研究階段的廣泛應用。

       圖5：FDA收到AI新藥的IND/NDA申請中AI技術的具體應用場景

       圖片來源：Mike Pacanowski

       為何FDA披露的相關數據與我國當下AI新藥的研發(fā)氛圍竟有如此大的差距？其實我們也可以反問一下自己，當今市場上是否有那么多的藥物發(fā)現需求？臨床需要的是“藥物發(fā)現”，還是“新藥上市”？

       其實FDA與EMA對AI/ML都有著明確的定義，目前的共識是：AI/ML只是一種能夠幫助醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展的一個輔助性工具。既然是聚焦產業(yè)的工具，我們對應用場景的探索是否可以大膽延申。

       成立于2017年的UNLEARN.AI選擇摒棄現狀，重新思考新藥研發(fā)中的臨床試驗，成為全球首家提出將“數字孿生(Digital Twin)”應用到臨床試驗對照組的公司。該公司創(chuàng)建了隨機試驗法TwinRCTsTM和數字孿生生成器TwinRCTsTM，通過建立數字孿生模型，讓數字孿生試驗替代部分醫(yī)學中的反復試驗，減少試驗樣本，幫助生物制藥公司開展信息量更大、效率更高、更合乎道德的臨床試驗。

       放眼海外市場，不止UNLEARN.AI，以蘋果為首的海外科技型大廠已陸續(xù)入局，前后也出現了AI優(yōu)化臨床試驗方案、患者篩選、試驗數據管理、數字孿生合成對照組等業(yè)務的相關創(chuàng)新型企業(yè)：Mondel、Deep 6 AI、Notable Health、Quris、Trials.ai、Phastar等。這類創(chuàng)新AI臨床科技型企業(yè)受到海外資本市場的廣泛親賴，絕大部分均能在A輪就斬獲數千萬美元融資。

       借助于AI技術，行業(yè)目前已經可以實現精準臨床前模型選擇和患者分層，有助于在進入臨床試驗前，從體外檢測系統(tǒng)和動物研究的數據結果中，計算出在人體試驗中的可行性的劑量梯度、給藥頻率和安全范圍，減小候選藥物在臨床前和臨床試驗之間的差異。以及包括在同一種疾病的患者差異下，如何通過AI技術精準篩選出適合該療法的受試患者，并合理制定臨床終點，設計出科學合理的臨床方案，這也同樣需要逆轉化科學意識驅動下的醫(yī)學與生物學基礎。

       盡管國內現在還不常見專注于AI技術應用于臨床試驗的企業(yè)，但也有英矽智能、埃格林醫(yī)藥、零氪科技、云深智藥、煥一生物、普瑞基準、白星花科技等部分業(yè)務涉及臨床試驗設計優(yōu)化的創(chuàng)新企業(yè)。這批企業(yè)正在率先開展國內AI技術在臨床試驗場景下的應用研究。

       得益于企業(yè)的美國臨床辦公室，埃格林醫(yī)藥從2020年開始嘗試將AI應用于其首 個創(chuàng)新藥EG-301的臨床開發(fā)，同時進行擴充AI團隊并將其與醫(yī)藥、法規(guī)團隊融合，大約用了兩年時間推動EG-301獲得FDA批準，且直接進入了Ⅱ期臨床試驗。推進第二個創(chuàng)新藥EG-101時，公司已經比較熟練掌握了AI臨床開發(fā)技術，完成整個流程就只用了半年時間。

       2023年6月5日，國內老牌CRO上市企業(yè)博濟醫(yī)藥科技股份有限公司（股票代碼：300404，以下簡稱“博濟醫(yī)藥”）與埃格林醫(yī)藥簽訂戰(zhàn)略合作協(xié)議。埃格林利用自有的AI平臺賦能CRO的臨床設計，并不斷訓練模型達到更高的精準度；博濟利用自身雄厚臨床試驗資源來服務國內外客戶，并借助AI賦能提升在CRO行業(yè)中的競爭力，雙方形成優(yōu)勢互補，共同推進中國創(chuàng)新藥物的高效臨床研發(fā)和商業(yè)化。

       03

       下個十年，

       AI會出現在醫(yī)藥研發(fā)的哪里？

       AI賦能藥物研發(fā)行業(yè)發(fā)展至今，初創(chuàng)企業(yè)應當意識到“跑出差異化”在當下的重要性。延續(xù)將AI技術應用于整個新藥研發(fā)流程的思路，企業(yè)可以選擇針對單一研發(fā)環(huán)節(jié)進行深耕，也可以考慮服務于藥物研發(fā)全流程。

       阿斯利康自創(chuàng)的“5R”原則將其研發(fā)成功率從4%提升至19%，領跑全球頂 尖藥企研發(fā)水平。2023年8月，現任阿斯利康全球研發(fā)首席數字健康官Cristina Duran博士正式提出將正確的數字解決方案（Right digital）加入“5R”，形成阿斯利康全新的“6R”研發(fā)原則[2]。（5R原則：指正確的靶點Right Target、正確的組織Right Tissue、正確的安全性Right Safety、正確的患者Right Patient、正確商業(yè)潛力Right Commercial）

       圖6：在臨床試驗中實施數字醫(yī)療技術：6R框架

       圖片來源：Implementation of digital health technology in clinical trials:the 6R framework.

       同年10月，阿斯利康宣布其與自動化臨床關鍵流程開發(fā)商Saama達成了一項多年合作協(xié)議。Saama在超過3億個數據點上訓練了90+個生命科學模型，其數據中心和管理系統(tǒng)能將數據發(fā)現的時間縮短35%，結合AI和高級分析來自動化關鍵臨床開發(fā)流程，阿斯利康將通過本次合作簡化和促進自身的臨床數據管理和醫(yī)學審查流程，為加速臨床開發(fā)設定新的行業(yè)標準。

       2023年11月，BMS宣布與美國癌癥治療方案提供商Tempus開展長期戰(zhàn)略合作。本次合作聚焦癌癥領域，兩家公司將在特定癌癥疾病領域使用多模態(tài)數據集、計算方法和患者衍生的疾病模型，確定新的靶點，以更高的可信度進行驗證，重新定義基因組數據在臨床環(huán)境中的使用。

       同期，藥智網與英國AIA Insights公司共同創(chuàng)建的天然產物AI研發(fā)平臺——NPAI Engine正式上線。該平臺能夠以高準確率完成中藥天然產物有效成分的篩選、保健食品配方推薦、作用機理預測、ADMET預測、海量文獻挖掘與可視化圖展示，進一步促進了中藥、保健食品、化妝品和功能性食品行業(yè)的研發(fā)進程，解決了諸如“同名同方”、“聯合作用”等中醫(yī)藥研發(fā)常見問題，在“助力科研人員進行高質量的文章發(fā)表”方面也有突出的表現。煙臺麥基洗德生物工程有限公司、重慶醫(yī)科大學藥學院、四川省中醫(yī)藥科學院、Sygnature Discovery、MSBChem Consulting、Professor Yun-chiCheng團隊等已經成為該平臺的重要客戶。

       2024年2月6日，德睿智藥（MindRank）宣布，完成與默沙東中國知識圖譜合作項目關鍵階段性 交付。該項目以德睿智藥的生物醫(yī)藥知識圖譜PharmKG?平臺為基礎，覆蓋疾病、藥物、靶點、臨床試驗、文獻、專利等信息，結合自研的Medical Insight?AI大模型技術，篩選、匹配、審核、確認了上億數量級的知識圖譜實體及關系。通過其中整合出大量可靠且及時的研發(fā)信息，為企業(yè)在醫(yī)藥研發(fā)全流程的決策提供了科學而高效的工具支持。

       藥智網、上海交通大學和天鶩科技攜手打造的AI成藥性（ADMET）預測平臺于2024年3月4日正式上線。該平臺關聯化合物結構，以及吸收、分部、代謝、排泄和毒性等上百個成藥性參數，基于圖神經網絡架構和多項分子描述符，為苗頭化合物早期篩選、先導化合物評估優(yōu)化、安全性評價、不良反應預測等關鍵研發(fā)步驟提供關鍵有力的數據支持。目前，該平臺構建的160+預測參數模型已經通過全球已批準藥物的真實數據驗證，全面對標ADMET Predctor，競爭全球領先的AI預測ADMET商業(yè)化軟件。

       以上，可以看到，已有許多企業(yè)在正在逐漸打開AI技術在新藥研發(fā)產業(yè)中的應用思路，不再追求泛泛而談，“單點擊破”正在成為AI技術在新藥研發(fā)中的新話題。在我們的日常咨詢工作中，也開始收到行業(yè)內許多大型傳統(tǒng)藥企對創(chuàng)新藥產業(yè)、對數字化轉型、對智能化應用的調研需求，醫(yī)藥行業(yè)對科學技術賦能的積極性正在快速生長。

       總而言之，AI技術在醫(yī)藥研發(fā)中的應用應該是工具化的、多樣化的、產業(yè)化的。結合我國建設數字中國、推進健康中國建設等系列戰(zhàn)略部署，中國醫(yī)藥產業(yè)數智化轉型已經到了至關重要的時刻。