11月28日晚，F(xiàn)DA宣布其正在調(diào)查靶向BCMA或靶向CD19的自體CAR-T存在的T細(xì)胞惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。
本次調(diào)查源于近日FDA收到關(guān)于接受靶向BCMA或CD19自體CAR-T治療的患者出現(xiàn)T細(xì)胞惡性腫瘤（包括嵌合抗原受體CAR陽(yáng)性淋巴瘤）的報(bào)告，報(bào)告不良事件數(shù)據(jù)源來(lái)自在研臨床和/或上市后隨訪。
要知道，目前全球已獲批9款自體CAR-T產(chǎn)品，其中在美國(guó)獲批6款，均為靶向BCMA或CD19，所以這項(xiàng)調(diào)查涵蓋了所有美國(guó)已上市的自體CAR-T產(chǎn)品。
（圖源：免疫管家）
FDA已經(jīng)確定，T細(xì)胞惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)適用于所有已批準(zhǔn)的靶向BCMA或CD19的自體CAR-T產(chǎn)品，因?yàn)榻邮苓^(guò)多種同類(lèi)產(chǎn)品治療的患者都曾發(fā)生過(guò)T細(xì)胞惡性腫瘤。
01
潛在T細(xì)胞惡性腫瘤出現(xiàn)的可能原因？
CAR-T治療的不良種類(lèi)相對(duì)較多，包括細(xì)胞因子釋放綜合癥（CRS）、免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合癥（ICANS）、脫靶效應(yīng)、腫瘤溶解綜合征（TLS）和B細(xì)胞發(fā)育不良等。
其中，細(xì)胞因子風(fēng)暴（CRS）是CAR-T治療中不可避免的頭號(hào)治療風(fēng)險(xiǎn)，另外脫靶效應(yīng)、神經(jīng)毒性亦是最為常見(jiàn)和棘手的安全性問(wèn)題，三大副作用均有較高致死風(fēng)險(xiǎn)。
盡管現(xiàn)有獲批部分產(chǎn)品對(duì)CRS、神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)進(jìn)行了一定的控制，T細(xì)胞惡性腫瘤等新的潛在相關(guān)重大副作用出現(xiàn)，無(wú)疑給CAR-T的行業(yè)前景覆上了一層陰霾。
從FDA的發(fā)文來(lái)看，預(yù)計(jì)患者T細(xì)胞惡性腫瘤大概率更多發(fā)生在上市后隨訪檢測(cè)的報(bào)告中。
那么，T細(xì)胞惡性腫瘤這類(lèi)的副作用，為何會(huì)在自體CAR-T產(chǎn)品中出現(xiàn)？目前尚無(wú)證據(jù)、文獻(xiàn)對(duì)其進(jìn)行有力支撐，屬于未知的空白地帶。
導(dǎo)致該副作用的原因，猜測(cè)或許與其使用的慢病毒載體有關(guān)。
慢病毒是一類(lèi)病毒，屬于RNA病毒家族的逆轉(zhuǎn)錄病毒之一，它們通常具有較長(zhǎng)的復(fù)制周期和能夠整合到宿主細(xì)胞基因組中的能力。目前，慢病毒是目前自體CAR-T產(chǎn)品最常用的一類(lèi)載體。
雖然慢病毒在細(xì)胞治療中得到廣泛應(yīng)用，但有關(guān)慢病毒與T細(xì)胞瘤的直接關(guān)聯(lián)并不普遍存在。但如果慢病毒載體在基因治療中被誤用或其導(dǎo)入過(guò)程出現(xiàn)問(wèn)題，可能導(dǎo)致異常的基因表達(dá)和細(xì)胞增殖，從而引發(fā)細(xì)胞瘤的發(fā)生。
關(guān)于慢病毒與CAR-T相關(guān)副作用的關(guān)聯(lián)，未來(lái)或許要進(jìn)一步的調(diào)查證實(shí)。
02
緊急排隊(duì)澄清，后續(xù)如何發(fā)展？
基于FDA的調(diào)查風(fēng)聲，美國(guó)幾大在市產(chǎn)品的細(xì)胞療法藥企都在當(dāng)晚做出了緊急的發(fā)言或者聲明。
一一簡(jiǎn)化各巨頭的發(fā)言：
1）擁有Tecartus和Yescarta兩款CAR-T產(chǎn)品吉利德聲明：兩款療法已經(jīng)治療17700名癌癥患者，目前無(wú)證據(jù)證明其與新發(fā)惡性腫瘤的發(fā)展有因果關(guān)系；
2）BMS：在使用過(guò)Abecma治療的4700名患者中，沒(méi)有一例出現(xiàn)CAR陽(yáng)T細(xì)胞惡性腫瘤；
3）諾華：在接受Kymriah的10000多名患者中，未發(fā)現(xiàn)治療與惡性腫瘤有因果關(guān)系；
4）傳奇生物聲明表示：即便沒(méi)有CAR-T治療，MM患者一樣會(huì)有T細(xì)胞惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，并且其他與骨髓瘤相關(guān)的治療一樣會(huì)增加繼發(fā)性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。
本次FDA的調(diào)查，會(huì)往什么方向發(fā)展？
由于FDA在發(fā)文中強(qiáng)調(diào)了這些CAR-T療法的益處大于風(fēng)險(xiǎn)，所以撤回這6款獲批的產(chǎn)品的可能性極小。也有市場(chǎng)投資者猜測(cè)，在如果調(diào)查證實(shí)因果關(guān)系，或許會(huì)給產(chǎn)品帶來(lái)黑框警告？
不過(guò)，隨著行業(yè)對(duì)CAR-T療法研究的越發(fā)深入，當(dāng)前已有相關(guān)條例對(duì)CAR-T療法進(jìn)行長(zhǎng)期的安全性隨訪監(jiān)測(cè)。據(jù)FDCA第505(o)條的規(guī)定，這類(lèi)產(chǎn)品的最初批準(zhǔn)包括上市后要求（PMR），需要進(jìn)行為期15年的長(zhǎng)期隨訪觀察安全性研究，以評(píng)估長(zhǎng)期安全性和治療后發(fā)生繼發(fā)性惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。
03
未上市CAR-T藥物的股價(jià)血崩
這次FDA宣布對(duì)CAR-T進(jìn)行調(diào)查，二級(jí)市場(chǎng)反應(yīng)最大的，不是已上市CAR-T產(chǎn)品的廠商，而是在研相關(guān)產(chǎn)品的上市公司。
以美股的Biotech為例，致力于開(kāi)發(fā)CAR-T自免領(lǐng)域應(yīng)用的Cabaletta Bio昨夜跌幅高達(dá)26.79%，而另一家國(guó)內(nèi)CAR-T公司亙喜生物也大跌16.67%。
反觀國(guó)內(nèi)，今日跌幅最大的國(guó)內(nèi)CAR-T上市公司則是港股的科濟(jì)藥業(yè)，盤(pán)中一度重挫超過(guò)20%。
這些Biotech猶如驚弓之鳥(niǎo)。
理性分析，調(diào)查事件結(jié)果對(duì)于CAR-T行業(yè)無(wú)疑擁有深遠(yuǎn)影響，簡(jiǎn)單可以分為幾點(diǎn)：
1）不排除FDA對(duì)于未來(lái)新產(chǎn)品的批準(zhǔn)收緊，對(duì)相關(guān)產(chǎn)品的安全性把控更加嚴(yán)格，或者需要更長(zhǎng)時(shí)間、更大規(guī)模的臨床來(lái)證明產(chǎn)品的安全性；
2）目前越來(lái)越多的證據(jù)表明，CAR-T療法對(duì)于自免疾病患者有極具潛力的獲益，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等，但自免疾病患者對(duì)于副作用的容忍度極低，此次如果CAR-T被證實(shí)具有引發(fā)惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，那么相關(guān)產(chǎn)品延展自免適應(yīng)癥希望將被打碎；
3）基于安全性獲益減少的可能性，F(xiàn)DA可能會(huì)審慎考慮部分已上市或者未上市產(chǎn)品未來(lái)從高線延展到低線治療領(lǐng)域的應(yīng)用，市場(chǎng)空間突破的難度更大。
結(jié)語(yǔ)：靜待靴子落地。
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