黏蛋白（Mucins）家族是一類由體內(nèi)多種上皮細胞分泌的高分子量、高糖基化蛋白，廣泛覆蓋在管狀器官如氣管、支氣管、胃腸道、生殖道等多種生殖上皮細胞表面，以及肝 臟、胰 腺、膽囊、腎、唾液腺和淚腺上皮細胞表面。
根據(jù)結構的不同，Mucins可分為兩個亞科，即分泌型和膜結合型。其中分泌型Mucins包括MUC2、MUC5AC、MUC5B、MUC6、MUC7、MUC8和MUC19，是黏液的主要成分，參與物理屏障、細胞粘附、免疫應答和細胞轉導等多種生物學功能。膜結合型黏蛋白包括MUC1、MUC3A、MUC3B、MUC4、MUC12、MUC13、MUC15、MUC16、MUC17、MUC20和MUC21，可以作為上皮細胞的物理屏障防止病原體入侵，有助于維持黏膜屏障的完整性。
關于MUC1
MUC1是第一個被識別的Mucins，由MUC1基因編碼，是一種I型單次跨膜蛋白。MUC1通常在乳腺、食道、胃、十二指腸、胰 腺、子宮、前列腺和肺的腺或管腔上皮細胞中表達，在造血細胞中少量表達，但在皮膚上皮和間充質(zhì)細胞中不表達。
病理情況下，MUC1還在多種腺癌（如如96.7％的浸潤性肺癌、90％的胰 腺癌、前列腺癌、上皮性卵巢癌、77％的原發(fā)性肺癌、70％的乳腺癌等）細胞表面高表達，且其表達和腫瘤的轉移、復發(fā)相關。不過，MUC1在正常細胞和腫瘤中的存在形式有所不同。在正常細胞中，MUC1以高度糖基化形式存在，而在腫瘤細胞表面，MUC1以糖基脫落的形式過表達。此外，MUC1還在腫瘤細胞細胞質(zhì)中表達。
研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤相關MUC1主要通過阻斷免疫細胞和癌細胞之間的相互作用、通過共刺激或共抑制分子調(diào)節(jié)免疫細胞信號和調(diào)節(jié)促炎細胞因子的產(chǎn)生等機制介導腫瘤免疫逃逸。
而且，MUC1的表達強度與T細胞和NK細胞浸潤呈負相關。腫瘤細胞上異常糖基化的MUC1直接與包括巨噬細胞在內(nèi)的免疫細胞上表達的選擇素或siglec家族蛋白結合，并抑制其功能。此外，MUC1通過與T細胞上的細胞間粘附分子1（ICAM-1）結合，抑制其功能。癌癥相關的MUC1抑制樹突狀細胞（DC）成熟，促進IL-10（高）IL-12（低）調(diào)節(jié)性DC分化，從而使腫瘤能夠逃脫免疫監(jiān)視。MUC1也在可抑制免疫反應的樹突狀細胞上表達。此外MUC1可以激活PD-1在腫瘤細胞的表達。
MUC1靶點進展
鑒于在腫瘤發(fā)生、進展中發(fā)揮的作用，MUC1被認為是實體瘤藥物研發(fā)的潛力靶點。目前全球藥企圍繞MUC1靶點研發(fā)出多款在研藥物，其中最快處于2期臨床。在研MUC1靶向藥藥物類型多樣，涉及疫苗、單抗、雙抗、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法和嵌合抗原受體自然殺傷細胞（CAR-NK）療法。
DS-3939
DS-3939由第一三共和Glycotope合作開發(fā)，是利用Glycotope的抗TA-MUC1抗體和第一三共專有的DXd-ADC技術制成的ADC，DAR值為8。今年9月，該藥治療晚期實體瘤的1/2期臨床試驗完成首例患者給藥。
BLP25
BLP25是由BLP25脂肽、三種脂質(zhì)和免疫佐劑單磷酰脂質(zhì)A構成的脂質(zhì)體疫苗，通過靶向MUC1，誘導細胞免疫反應，導致表達MUC1的腫瘤組織產(chǎn)生免疫排斥反應。針對晚期NSCLC開展的1期臨床試驗結果顯示：L-BLP25耐受性較好，且能誘導患者自身機體發(fā)生細胞免疫應答反應。不過由于后續(xù)研究中該疫苗療效數(shù)據(jù)不佳，研究終止。
MAb-AR20.5
MAb-AR20.5是一款MUC1靶向的鼠單克隆抗體，今年8月被FDA授予孤兒藥資格。已公布的1期臨床試驗結果顯示：MAb-AR20.5在15名轉移性癌癥患者中表現(xiàn)良好，能誘導MUC1特異性免疫反應，且耐受性佳。此外，聯(lián)合使用MAb-AR20.5、抗PD-L1和聚ICLC的臨床前研究表明：該聯(lián)合療法能顯著增加活化的CD8陽性T細胞。
DXC-005
DXC-005是多禧生物開發(fā)的一款MUC1靶向ADC，是國內(nèi)第一款獲批臨床的MUC1靶向ADC，治療結直腸癌及胰 腺癌。
P-MUC1C-ALLO1
P-MUC1C-ALLO1是一種同種異體CAR-T細胞療法，被開發(fā)用于治療多種實體瘤。在臨床前模型中，該療法被證明能消除三陰性乳腺癌和卵巢癌腫瘤細胞至檢測不到的水平。已公布的1期臨床研究數(shù)據(jù)顯示：截至2022年11月14日，7例實體瘤患者完成給藥，4例可進行評估，其中1例先前接受過4線治療的HR+/HER2-的乳腺癌患者實現(xiàn)PR，2例此前接受過多線治療的胃腸道腫瘤（結直腸癌和胰 腺癌）患者達到SD。此外，該細胞療法安全性和耐受性良好，沒有劑量限制毒 性、免疫效應細胞相關神經(jīng)毒 性綜合征、移植物抗宿主病或細胞因子釋放綜合征。
2023年8月，安斯泰來和Poseida Therapeutics達成一項戰(zhàn)略投資合作。據(jù)悉投資總金額為5000萬美元，其中2500萬美元用于一次性支付后者P-MUC1C-ALLO1項目的獨家談判權和優(yōu)先許可權。
PAb001-ADC
PAb001-ADC是一款靶向MUC1的ADC，體外研究顯示其可降低乳腺癌細胞的增殖，并在異種移植小鼠模型中能有效靶向乳腺癌中的MUC1。2021年4月，齊魯制藥和Peptron達成合作協(xié)議，獲得該療法在全球的獨家開發(fā)、制造、銷售和商業(yè)化授權。
ONKT-103
ONKT-103是一款MUC1靶向的CAR-NK療法，通過引入DR5-TRAIL變體死亡受體信號通路，最大限度地發(fā)揮抗腫瘤活性，目前處于臨床前階段。
總結
由于MUC1在腫瘤細胞中的異常糖基化和過表達，且其可以通過參與細胞內(nèi)信號傳導過程和相關生物分子的調(diào)節(jié)而參與癌癥侵襲、轉移、血管生成和細胞凋亡，MUC1被認為是腫瘤藥物的潛力靶點，尤其是針對實體瘤。整體來看，部分MUC1靶向藥已顯現(xiàn)出抗腫瘤活性，但大多處于早期臨床，未來MUC1靶向藥的研發(fā)還是任重道遠。不過MUC1靶點的潛力已引起藥企的重視，齊魯制藥、安斯泰來等企業(yè)先后布局該領域。
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