抗體偶聯(lián)藥物（ADC）是一種兼具抗體藥物精準靶向和小分子細胞毒 藥物高效殺傷優(yōu)勢的組合藥物，被業(yè)界形象比喻為“生物導 彈”。ADC藥物分子包括抗體、linker、小分子細胞毒素三個結構模塊。其作用原理是通過抗體部分特異性結合靶細胞表位的抗原，將高活性細胞毒 藥物運送到靶細胞內，釋放細胞毒 藥物，干擾細胞分裂，從而達到殺死腫瘤細胞的目的。

ADC藥物作用機理

圖片來源：Antibody–Drug Conjugates for Cancer Therapy，Adam等

       1900年，Paul Ehrlich首次提出ADC藥物概念，但是受限于其合成需要較高的技術門檻以及特異性抗原的發(fā)現(xiàn)難度大等技術難題，ADC長期停留在理論層面。直到2000年，F(xiàn)DA首次批準輝瑞的ADC藥物Mylotarg（吉妥珠單抗）用于治療復發(fā)性且不適用于化療的CD33+急性髓性白血病（AML）老年患者，標志著ADC時代的開始。

       不過由于具有較強的肝 臟毒 性，Mylotarg于2010年自愿退市。隨后，輝瑞補充更新了臨床數(shù)據(jù)，對用藥方案也進行了相應調整，最終于2017年，Mylotarg重新獲批上市。值得注意的是，在2000年Mylotarg獲批上市后的十年間，全球沒有新的ADC藥物上市。直到2011年，Seagen的第二代ADC藥物Adcetris獲批，用于治療霍奇金淋巴瘤（HL）和系統(tǒng)性間變性大細胞淋巴瘤（sALCL），十年的沉寂才被打破。2013年，羅氏的Kadcyla（恩美曲妥珠單抗，T-DM1）獲批上市，用于治療HER2+乳腺癌，標志著ADC藥物研發(fā)技術真正成熟并取得商業(yè)化成功。

       此后隨著制藥行業(yè)在靶點研究、毒 性小分子、單抗藥物等方面的不斷進步，ADC迎來快速發(fā)展期。2019年以來，ADC獲批數(shù)量遠超以往。至今，全球已有15款ADC藥物獲批上市。

表1：全球已獲批上市ADC

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)、企業(yè)公告等公開資料

       在中國市場，自NMPA批準首 款ADC藥物 Kadcyla 后，國內ADC藥物市場于2020年開始迅猛增長。2021年，我國首 個原創(chuàng)性ADC藥物維迪西妥單抗（RC48，愛地希）獲NMPA批準上市，標志著中國ADC商業(yè)化元年的到來。

       截至目前已有7款ADC藥物獲得NMPA上市批準，分別是羅氏的Kadcyla（恩美曲妥珠單抗）、Polivy（維泊妥珠單抗），Seagen/武田制藥的Adcetris（維布妥昔單抗），輝瑞的Besponsa（奧加伊妥珠單抗），吉利德的Trodelvy（戈沙妥珠單抗），阿斯利康/第一三共制藥的Enhertu（德曲妥珠單抗），以及本土企業(yè)榮昌生物的愛地希。

       在研藥物方面，據(jù)公開數(shù)據(jù)統(tǒng)計，目前全球共有400余個ADC在研藥物，其中進入臨床階段的超過200個。國內共有170余個ADC在研藥物，其中進入臨床階段的近60個。ADC已成為中國差異化新藥研發(fā)的關鍵領域，那么中國具有代表性的ADC企業(yè)有哪些，其管線布局如何？

       榮昌生物

       榮昌生物是我國ADC藥物研發(fā)的排頭兵。其自主研發(fā)的HER2 ADC藥物RC48于2021年獲NMPA批準上市，用于HER2過表達的局部晚期或轉移性胃癌的治療，是中國制藥企業(yè)自研的首 個ADC上市藥物。

       RC48由重組人源化HER2單抗Disitamab與MMAE通過半胱氨酸和可裂解的連接子組成。在適應癥的選擇上，RC48覆蓋了胃癌，乳腺癌、尿路上皮癌等適應癥。這種廣覆蓋的申報策略凸顯了公司的智慧。

       除了RC48，榮昌生物管線中還有間皮素（MSLN）ADC RC88、c-Met ADC RC108，以及Claudin18.2 ADC RC118等。其中間皮素作為一種熱門靶點，在間皮瘤、卵巢癌、肺腺癌、胰 腺癌等多種實體瘤中高表達。而全球范圍內目前僅有4款靶向MSLN的ADC藥物進入臨床，暫未形成激烈競爭局面，有巨大市場待挖掘。

       在技術平臺上，榮昌生物是少數(shù)擁有涵蓋ADC開發(fā)及生產全過程的ADC平臺生物制藥公司。其不僅具備ADC連接子及載荷優(yōu)化的篩選、專有橋接偶聯(lián)技術，還具備連接子、載荷等的GMP合成與生產。因此，無論從ADC技術的專注程度、管線產品數(shù)量，還是科研成果來看，榮昌生物都占據(jù)著優(yōu)勢。

榮昌生物研發(fā)管線

圖片來源：榮昌生物官網

       多禧生物

       多禧生物是國內ADC產品布局最多的企業(yè)之一，其建立了擁有核心自主知識產權的ADC藥物研發(fā)平臺，涵蓋50余種新型智能化連接子（包括定點偶聯(lián)），并在多種機制小分子細胞毒 藥物領域進行開發(fā)和挖掘，形成了5大類不同機理的細胞毒素分子：抗微管蛋白Tubulysin類、RNA聚合酶抑制劑Amanitin類、DNA小溝槽結合分子PBD類、拓撲酶I抑制劑Camptothecin類和DNA烷基化分子Duocarmycin類。

       在研產品中，DX126-262是多禧生物臨床進展最快的一款HER2 ADC，其選用新一代微管蛋白抑制劑Tubulysin B類似物作為偶聯(lián)的活性分子。與DM1和MMAE等常規(guī)ADC高活性分子相比，Tubulysin B具有更強的抗癌活性，更優(yōu)的殺傷耐藥腫瘤細胞特性。另外，DX126-262比其他ADC藥物具有更大的治療窗口。

       此外，多禧生物的MUC1 ADC產品DXC-005是國內首 個申報該靶點的藥物。

       目前，多禧生物擁有20余條不同研發(fā)階段的ADC藥物管線，適應癥涵蓋了80%的實體瘤和血液瘤，其中進入臨床階段的有6條管線。多禧生物還建立了完善的抗體發(fā)現(xiàn)、工程改造和生產工藝優(yōu)化技術，具有獨立從事ADC藥物研發(fā)與生產的能力。

多禧生物部分管線

圖片來源：多禧生物官網

       樂普生物

       2018年，樂普生物收購并控股上海美雅珂，獲得后者完全一體化ADC技術平臺，涵蓋ADC的研究、開發(fā)和制造的全過程。目前，樂普生物的研發(fā)管線中包括多款ADC產品，靶點涉及EGFR、HER2、CD20、TF和Claudin18.2。

       其中MRG003是目前處于臨床研究階段的首 創(chuàng)靶向EGFR的ADC藥物，由靶向EGFR單抗與MMAE通過vc可裂解linker偶聯(lián)而成。MRG003目前正在中國開展單藥用于復發(fā)性或轉移性晚期頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）、非小細胞肺癌（NSCLC）、鼻咽癌（NPC）等適應癥的臨床研究。根據(jù)Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)，MRG003用于mHNSCC的ORR為40%；用于NPC的ORR為44%，顯著優(yōu)于西妥昔單抗聯(lián)合卡鉑的治療方案。

       MRG002是靶向HER2的ADC，目前正在進行HER2高表達乳腺癌、尿路上皮癌、HER2低表達乳腺癌、胃癌等大瘤種的臨床研究。

       MRG004A是國內首 個靶向TF的ADC新藥，目前處于I期臨床階段。TF ADC對于三陰性乳腺癌和胰 腺癌具有很好的治療潛力。

       除了實體瘤，樂普生物還布局了針對血液腫瘤的CD20靶向ADC新藥MRG001，劍指對利妥昔單抗原發(fā)性耐藥或聯(lián)合標準化療后獲得性耐藥的B細胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者。

       此外，樂普生物也在探索PD-1抗體（普特利單抗）+ MRG003或MRG002的治療方案，旨在挖掘免疫治療+ADC的新機遇。

樂普生物ADC研發(fā)管線

圖片來源：樂普生物官網

       科倫博泰

       作為科倫藥業(yè)的子公司，科倫博泰在ADC領域的探索已有十余年的歷史。其在ADC工藝、制造和質量控制方面得到MNC的認可，與默沙東已達成多筆合作交易，是首家將內部發(fā)現(xiàn)及開發(fā)的ADC候選藥物，向外授權給前十大生物制藥跨國公司的中國公司。

       科倫博泰的ADC藥物涉及HER2、TROP2和Claudin 18.2等多個靶點。其中，靶向TROP2的ADC藥物SKB264目前處于III期臨床階段。它含有三個主要組成部分：1）重組抗TROP2人源化單克隆抗體；2）含2-（甲基磺?；┼奏そ宇^的連接子；3）拓撲異構酶抑制劑KL610023，這是一種新型貝洛替康衍生的TOPO1抑制劑。

       在2022年SABCS會議上，SKB264單藥治療晚期末線三陰性乳腺癌（TNBC）及HR+/HER2–乳腺癌患者中，客觀緩解率（ORR）分別為43.6%及42.9%。目前公司正在積極推進治療TNBC的國內III期臨床，同時也在探索與免疫藥物聯(lián)合的臨床潛力。

       石藥集團

       石藥集團的ADC平臺由美國子公司德豐開發(fā)，擁有自主知識產權，采用酶法定點偶聯(lián)技術，具有穩(wěn)定性好、均一性高的特點。憑借高效的ADC技術平臺，石藥集團開發(fā)了HER2 ADC DP303C，Claudin 18.2 ADC SYSA1801、CPO102，Nectin-4 ADC SYS6002等。其中DP303C進展最快，目前已有3個臨床項目進入臨床II期。

       SYS6002采用石藥集團專有的酶催化定點抗體偶聯(lián)技術，具有均勻的DAR分布、更高穩(wěn)定性的專有連接子等，能夠提高血液穩(wěn)定性及腫瘤部位特異性藥物釋放，從而獲得更佳的安全性及療效，SYS6002處于I期臨床階段。目前全球只有安斯泰來/Seagen的Nectin-4 ADC藥物Padcev（Enfortumab vedotin）獲批上市。

       恒瑞醫(yī)藥

       恒瑞醫(yī)藥的ADC技術管線豐富，其靶點涉及HER2、Claudin 18.2、TROP2、PSMA、B7-H3、HER3、TNF-α，未來將形成豐富的產品組合。

       目前公司進展最快的ADC藥物是HER2 ADC SHR-1181，在分子設計上，SHR-A1811采用重組人源化抗HER2 IgG1單抗、可酶切的含馬來酰亞胺四肽（GGFG）的連接子以及DNA 拓撲異構酶I抑制劑9106-IM-2偶聯(lián)而成，DAR為5.7±0.4。

       從藥物結構來看，SHR-A1811的結構跟DS-8201類似，不同點在于，SHR-A1811在連接子和毒素的連接部分引入一個環(huán)丙基，酶切后payload的穿膜性和殺傷性更強，半衰期更短，清除效率更高，有望實現(xiàn)安全優(yōu)效的設計目的。

       目前，SHR-A1811布局的適應癥涵蓋HER2表達或突變的晚期實體瘤、晚期胃癌或胃食管結合部腺癌、結直腸癌、晚期非小細胞肺癌、轉移性乳腺癌等。

       從2000年以Mylotarg為代表的第一代ADC獲批上市到現(xiàn)在，ADC已經過三代發(fā)展。

       以Enhertu為代表的第三代ADC，具有更低的毒 性和更高的抗癌活性以及更高的穩(wěn)定性等，為腫瘤患者帶來了更好的治療藥物。隨著生物偶聯(lián)方法、靶向抗原篩選技術及抗體工程技術的進步，未來將會有更好的ADC藥物呈現(xiàn)。

       總體而言，ADC 對腫瘤治療的未來充滿希望，而中國必定是最重要的參與者之一。

       以上只是選取在ADC領域具有代表性的中國藥企進行介紹，隨著ADC技術迭代和賽道的持續(xù)火熱，國內已有多家藥企入局，并且部分ADC產品已吸引了MNC的目光。作為ADC領域重要的種子選手，未來國內藥企誰將成為“領頭羊”，值得拭目以待。

       參考資料：

       1.《ASCO2022透視全球ADC研發(fā)進展》，東吳證券醫(yī)藥研究，2022-06-08

       2.《下一個PD-1！國內在研藥物超百個，ADC賽道憑啥這么火？》，21新健康，2022-06-20

       3.《創(chuàng)新藥行業(yè)報告：創(chuàng)新時代大潮來臨，中國迎來新藥收獲期》，西南證券，2022-01-04

       4. 各公司官網