ADC的戰(zhàn)火越燒越旺。不難猜測(cè)，未來(lái)ADC領(lǐng)域?qū)⑸涎菀粓?chǎng)殘酷的淘汰賽。

       面對(duì)激烈的競(jìng)爭(zhēng)，不少海外藥企選擇“劍走偏鋒”。比如，研發(fā)DAR（藥物抗體比）等于60的超級(jí)導(dǎo) 彈，或是將ADC的毒素進(jìn)行腦洞大開(kāi)的替換。

       在這些黑科技背后，也反映出了ADC研發(fā)中的多元化可能性。也正因此，在不斷升級(jí)技術(shù)中，海外藥企試圖尋找到一種脫穎而出的最優(yōu)解。

       在ADC的競(jìng)賽中，國(guó)內(nèi)企業(yè)也是重要參戰(zhàn)方。那么，同時(shí)期的國(guó)內(nèi)藥企在做什么？

       不可否認(rèn)，國(guó)內(nèi)ADC技術(shù)得到了前所未有的發(fā)展，今年重磅頻出的license out是直接證明。

       但也需要承認(rèn)的一點(diǎn)是，當(dāng)下大部分國(guó)內(nèi)藥企，都還在跟隨著傳統(tǒng)第二代、第三代ADC的技術(shù)路線照貓畫(huà)虎。我們所能看到ADC領(lǐng)域的創(chuàng)新，絕大部分都來(lái)源于海外藥企。

       在ADC的新技術(shù)上的布局，國(guó)內(nèi)玩家的步履仍然略顯遲緩。眼下，ADC競(jìng)爭(zhēng)逐漸升級(jí)，大部分國(guó)內(nèi)藥企也該跳出舒適圈，帶來(lái)一些真正的創(chuàng)新了。

       對(duì)于國(guó)內(nèi)藥企來(lái)說(shuō)，自我進(jìn)化不一定能贏，但至少能讓自己“不害怕”。

       / 01 /

       從導(dǎo) 彈到超級(jí)導(dǎo) 彈

       在一個(gè)成功的ADC分子中，除了抗體、連接子、毒素這些基礎(chǔ)元件的選擇外，DAR（藥物抗體比）也是影響ADC效果的一個(gè)重要因素。

       所謂DAR，指的是每個(gè)抗體上連接的細(xì)胞毒 藥物的數(shù)量。

       簡(jiǎn)單理解，DAR是決定魔法子 彈效果的載彈量。DAR越高，意味著子 彈數(shù)量越多，對(duì)癌細(xì)胞造成的殺傷力也越大；反之，DAR越低魔法子 彈的殺傷力也就越低。

       當(dāng)然，諸多因素的制約，導(dǎo)致ADC藥物的DAR難以無(wú)限疊加。

       當(dāng)攜帶子 彈過(guò)多時(shí)，會(huì)使得ADC出現(xiàn)意想不到的BUG。比如，容易被免疫系統(tǒng)當(dāng)作異物清除，療效大打折扣；或者，子 彈脫落，導(dǎo)致藥物出現(xiàn)更高的毒 性。

       因此，此前設(shè)計(jì)的大部分ADC的DAR值都在2—4之間。但是DS-8201的出現(xiàn)改變了這一通識(shí)。

       通過(guò)對(duì)偶聯(lián)方式和連接子的改造，DS-8201的DAR達(dá)到了8。更高的DAR，也為其帶來(lái)更卓越的療效。

       未來(lái)，更高DAR的ADC藥物并不會(huì)讓人奇怪。不少Biotech，就在“卷”DAR。

       Mersana公司是高DAR的擁躉者。其認(rèn)為，高DAR值的ADC，對(duì)抗原表達(dá)水平較低的腫瘤靶點(diǎn)仍可能具有療效。

       基于此，Mersana公司開(kāi)發(fā)了名為Dolaflexin的技術(shù)平臺(tái)，其能夠?qū)⑺幬锓肿舆B接到Fleximer水溶性多聚體支架上，再將支架與抗體結(jié)合。通過(guò)這一平臺(tái)，其ADC藥物的DAR最大可達(dá)到24。

       當(dāng)然，這還只是理論，目前Mersana研發(fā)的靶向NaPi2b的ADC藥物XMT-1536，DAR值為10—12。

       Mersana公司不是最追求極 致的選手。相比之下，Dantari公司更加瘋狂。

       Dantari公司擁有一個(gè)靶向高容量藥物偶聯(lián)物（T-HDC）平臺(tái)，可以將毒素聚合包裝起來(lái)，再將這一包裝后的毒素直接與抗體偶聯(lián)。

       理論上來(lái)說(shuō)，這一技術(shù)可以使得一個(gè)抗體攜帶60個(gè)毒素。目前，Dantari公司基于這一平臺(tái)研發(fā)的DAN-222正處于臨床一期。

       高DAR與高效ADC之間，不能完全畫(huà)上等號(hào)。就拿XMT-1536來(lái)說(shuō)，2021年9月10日，Mersana公布了XMT-1536治療卵巢癌的一期臨床數(shù)據(jù)。尷尬的是，XMT-1536出現(xiàn)了量效關(guān)系相反，隨著藥物劑量的升高，ORR反而降低了。

       但不管怎么說(shuō)，藥企在克服DAR限制上所作出的創(chuàng)新仍然是值得肯定的。未來(lái)，DAR的桎梏如果真能被打破，或許將為ADC帶來(lái)更加廣闊的想象空間。

       / 02 /

       萬(wàn)物皆可偶聯(lián)

       為了在ADC賽道中走出一條差異化競(jìng)爭(zhēng)之路，還有一些藥企選擇在ADC的偶聯(lián)物上下功夫。

       比如，Avidity Biosciences另辟蹊徑，選擇與siRNA技術(shù)結(jié)合。

       我們知道，siRNA技術(shù)雖然大有可為，但是限制其發(fā)展的因素在于siRNA極為不穩(wěn)定，很容易發(fā)生快速降解，缺乏有效的藥物遞送方法。

       在ADC概念的啟發(fā)下，AOC應(yīng)運(yùn)而生。具體來(lái)說(shuō)，AOC是將ADC的毒素，替換為治療性寡核苷酸（siRNA），從而將siRNA遞送至特定細(xì)胞或組織，以克服目前siRNA遞送的障礙。

       Avidity Biosciences研發(fā)的AOC 1001，首次實(shí)現(xiàn)了將RNA遞送到肌肉組織。

       在1/2期臨床試驗(yàn)中，AOC1001也初步展現(xiàn)出了治療1型強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良（DM1）的積極結(jié)果，所有的患者DMPK都有所下降。

       這種通過(guò)一個(gè)抗體，結(jié)合不同的siRNA以治療不同的肌肉及其它罕見(jiàn)病的組合式創(chuàng)新，在未來(lái)很可能幫助藥企走出一條差異化之路。

       除了AOC之外，還有多種抗體偶聯(lián)藥物也發(fā)展的如火如荼，比如說(shuō)DAC。

       DAC是將ADC中的毒素，替換成為蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）。

       PROTAC作為一種新興治療方法，在對(duì)抗腫瘤、病毒、免疫類(lèi)等多種疾病領(lǐng)域都頗具潛力。然而，PROTAC的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性較差，限制了其臨床應(yīng)用范圍。

       而通過(guò)抗體偶聯(lián)PROTAC，可以使得PROTAC分子靶向特定的腫瘤或組織，并且可以使得一些藥物代謝動(dòng)力學(xué)（DMPK）較差的降解劑也可以通過(guò)這種方式被遞送。

       此外，通過(guò)對(duì)ADC中的毒素進(jìn)行更換，可以研發(fā)出多肽偶聯(lián)藥物（PDC）、抗體片段偶聯(lián)藥物（FDC）、抗體細(xì)胞偶聯(lián)藥物（ACC）、病毒樣藥物偶聯(lián)物（VDC）、抗體寡核苷酸偶聯(lián)物（AOC）等多種偶聯(lián)物。

       這些經(jīng)過(guò)改造的偶聯(lián)物，有潛力出現(xiàn)1+1大于2的療效。萬(wàn)物皆可偶聯(lián)，也是值得研發(fā)ADC的藥企去探索的方向。

       / 03 /

       需要廣度和深度

       在填平洼地的同時(shí)，建造山峰及壁壘同樣重要。

       在ADC藥物的研發(fā)上，國(guó)內(nèi)藥企目前只做到了第一步，填平與全球研發(fā)之間的低洼地帶。眼下，國(guó)內(nèi)的大部分藥企還在圍繞著第二代、第三代ADC進(jìn)行跟隨策略。

       國(guó)內(nèi)藥企們所圍繞的研發(fā)靶點(diǎn)，基本上都是HER2、Claudin18.2、TROP-2這些熱門(mén)靶點(diǎn)。

       再具體到連接子、偶聯(lián)方式、毒素的選擇上，國(guó)內(nèi)藥企所做的也基本上與海外ADC的先驅(qū)們，有著相似的圖紙。

       同時(shí)期的海外Biotech們，已開(kāi)始針對(duì)ADC研發(fā)一些可能改變未來(lái)的黑科技。

       這也就意味著，如果國(guó)內(nèi)大部分ADC玩家，繼續(xù)沉迷在舒適圈中，只能與海外玩家的距離越來(lái)越遠(yuǎn)，陷入低質(zhì)量的內(nèi)卷中。

       無(wú)論是對(duì)于藥企自身的發(fā)展，還是對(duì)于整個(gè)中國(guó)創(chuàng)新藥的發(fā)展而言，這種低質(zhì)量的內(nèi)卷都不是一種好的競(jìng)爭(zhēng)模式。

       對(duì)于他們來(lái)說(shuō)，或許到了跳出舒適圈，從內(nèi)卷走向外卷的時(shí)候了。

       不管是通過(guò)改造DAR、連接子還是偶聯(lián)物，都有可能為ADC的研發(fā)打開(kāi)一扇新的大門(mén)，這也是ADC的魅力所在。

       雖然打破內(nèi)卷很難，在拓展新技術(shù)路上必定會(huì)充滿(mǎn)荊棘、困難重重，但價(jià)值的多少和挑戰(zhàn)大小，成正比。