在肺癌的突變靶點中，ALK基因融合突變占5%，由于發(fā)病率相對低，它也被業(yè)界稱之為“鉆石突變”。隨著越來越多ALK靶向藥物的出現，該疾病已經可以達到長期生存“慢性病”狀態(tài)。不過，現有藥物在治療過程中又不可避免的發(fā)生耐藥、腦轉移等各種情況，患者仍有尚未滿足的治療需求。
目前國內ALK通路的治療現狀是怎樣的？近日，武田新一代ALK酪氨酸激酶抑制劑（TKI）布格替尼（Brigatinib）國內獲批，作為ALK-TKI的又一“強勢選手”，該藥上市后將給國內患者帶來哪些臨床獲益？未來ALK-TKI賽道將迎來哪些變化？靶向藥物扎堆，國內藥企開發(fā)應該如何避免同質化......本文特邀同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院腫瘤內科主任周彩存教授為大家一一揭曉。
周彩存教授
同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院腫瘤內科主任
一
布格替尼國內獲批
國內ALK-TKI新增強勢選手
據國家癌癥中心統(tǒng)計，2015年我國新發(fā)肺癌患者例數達73.3萬，死亡例數60.0萬，居所有惡性腫瘤之首。其中，80%以上的患者為非小細胞型肺癌（NSCLC）。約75%的患者在發(fā)現時已處于中晚期，5年生存率較低。
雖然ALK突變在NSCLC中發(fā)病率低，但由于我國人口基數大，ALK+NSCLC每年新發(fā)病例數也接近35000例。其中，年輕、不吸煙的肺腺癌患者占比較多?；谖覈巳旱难芯堪l(fā)現，在年齡小于51歲的年輕患者中，ALK融合陽性的發(fā)生率高達18.5%；也有研究發(fā)現，在年齡小于40歲的年輕患者中，ALK融合陽性的發(fā)生率近20%。
2022年3月25日，武田中國宣布，旗下肺癌領域創(chuàng)新藥物安伯瑞®（布格替尼片）正式獲得國家藥監(jiān)局批準，單藥適用于間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的局部晚期或轉移性的非小細胞肺癌（NSCLC）患者的治療。
截至目前，國內共有5款ALK抑制劑獲批上市，包括克唑替尼，色瑞替尼，阿來替尼，恩莎替尼，以及剛剛獲批的全新ALK抑制劑布格替尼。
肺癌領域靶向藥物越來越多，各種藥物的出現“亂花漸入迷人眼”。尤其是對于ALK突變患者，眾多的ALK-TKI上市為患者帶來了長生存的獲益，不過也還存在一些待解決的問題。
據周彩存教授介紹，盡管一代ALK抑制劑展現出比化療更好的療效，患者預后改善，延長了無進展生存時間（PFS），不過，該藥在后續(xù)使用過程中不可避免的發(fā)生耐藥的情況、消化道副作用較大。
而且，一代藥物最大的問題是不能透過血腦屏障。數據顯示，30%的ALK陽性晚期非小細胞肺癌患者在初診時就已發(fā)生腦轉移，75%的患者在治療兩年之內會出現腦部進展，生存和生活質量受到嚴重影響。當腫瘤轉移到腦部，通常預示著病情已經發(fā)展到晚期，很多患者的生存期短。
如今新的二代ALK抑制劑的出現，大大延長了患者的生存期，幫助ALK基因突變的肺癌患者跨過五年生存大關。這類藥物不僅遠超傳統(tǒng)化療，同時也不輸大熱的免疫新藥療法。
二
全新ALK-TKI抑制劑
綜合實力不俗
2011年，第一代ALK抑制劑克唑替尼上市，開啟ALK陽性非小細胞肺癌靶向治療的時代。此后，靶向藥物逐漸成為肺癌的主要治療藥物之一。隨著多種二代ALK抑制劑的問世，同初代藥物相比呈現出三大特征：一是治療的安全性更高；其次，二代藥物已經能夠透過血腦屏障；三是克唑替尼治療失敗后能克服它的耐藥性。
在眾多二代ALK-TKI里，布格替尼綜合實力并不俗。在國內ALK陽性非小細胞型肺癌治療方面，布格替尼有望成為目前的一線主流藥物。
公開資料顯示，布格替尼主要作用于ALK融合突變，其獨特的二甲基氧化磷（DMPO）結構加強了與ALK蛋白的結合力，增強了藥物活性，也為藥物透過血腦屏障并保持腦部血藥濃度創(chuàng)造了有利條件，同時可廣泛抑制多種ALK融合類型及耐藥突變。基于未被滿足的臨床需求，武田的布格替尼在國內獲批，無疑給更多ALK陽性晚期非小細胞肺癌患者帶來生命新希望。
根據國際多中心Ⅲ期臨床研究ALTA-1L結果顯示，對于接受布格替尼治療的患者，經獨立評審委員會評估中位PFS達到24個月，對照組克唑替尼中位PFS11.1個月（HR=0.48，P＜0.0001），研究者評估中位PFS達到30.8個月vs對照組9.2個月（HR=0.43，P＜0.0001），布格替尼相比對照組降低57%的疾病進展或死亡風險。
布格替尼針對腦轉移治療數據非常突出，ALTA-1L結果顯示對于基線有腦轉移的患者確認客觀緩解率（ORR）為78％，對照組26%；對于顱內病灶緩解的患者有長達27.9個月的持續(xù)緩解時間，對照組9.2個月。布格替尼延長基線伴腦轉移患者無進展生存，經獨立評審委員會評估中位PFS達到24個月，對照組5.6個月（HR=0.25，P＜0.0001），相比對照組顯著降低疾病進展或死亡風險75%。
布格替尼一線治療基線腦轉移患者的4年OS率71%，降低死亡風險57%（對照組4年OS率44%，HR=0.43，P=0.02）。同時使用布格替尼的不良反應多為輕度，長期使用安全性可耐受。
基于療效與安全性的保障，布格替尼是首 個經臨床研究證實，在改善或維持患者生活質量上與對照組相比有顯著差異的ALK抑制劑，幫助更多患者實現生存時間和生活質量的雙重獲益。
此外，周彩存教授介紹，臨床數據顯示，在克唑替尼失敗后，再使用二代產品的情況下，布格替尼的療效相對更為出色。 “無論從中位無進展生存時間（PFS）來講，無論90毫克組還是180毫克組，它的PFS都是最長的，PFS可以達到/超越一線使用克唑替尼療效。所以第二代靶向藥中，在克唑替尼失敗以后，我覺得應該首選布格替尼。”周彩存教授表示。
同時，現有數據也表明，在阿來替尼等二代ALK-TKI出現耐藥后，使用布格替尼的患者，依然能夠看到不俗的療效。
作為一款全新ALK-TKI，布格替尼于2017年首次在美國獲批上市，用于克唑替尼治療后疾病進展或克唑替尼不耐受的晚期ALK陽性NSCLC患者。2020年5月，FDA批準其一線治療ALK陽性轉移性NSCLC成人患者，其適應癥進一步擴展。目前，該藥已在全球40多個國家及地區(qū)獲得批準，并獲得FDA突破性治療藥物認證和孤兒藥認證。
布格替尼由于療效優(yōu)異，且較目前市面上二代產品更有優(yōu)勢，并且與三代產品比較也依然不遜色。
另據了解，因在延長患者生存、控制腦轉移、改善生活質量等方面療效顯著，布格替尼已被《NCCN腫瘤學臨床實踐指南》列為一線優(yōu)選用藥，并列入《CSCO非小細胞肺癌診療指南》。而在此次國內正式獲批上市前，布格替尼就在國內試點落地。2021年8月8日，布格替尼獲得海南省藥監(jiān)局批準，作為患者臨床急需用藥正式在海南自貿港博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)落地。
三
二代ALK-TKI仍是主流
專家呼吁國內藥物研發(fā)加強創(chuàng)新合作
隨著二代ALK-TKI不斷涌現，且綜合療效優(yōu)于一代產品，市場上的主流ALK抑制劑逐漸被二代產品占據。越來越多的二代產品獲批，又陸續(xù)進入醫(yī)保目錄，當前國內這一領域主要用于一線治療的藥物也是二代ALK-TKI。
經新浪醫(yī)藥梳理，在武田的布格替尼上市前，國內已上市的ALK-TKI已經全部進入醫(yī)保目錄。周彩存教授表示，后續(xù)隨著布格替尼上市后進入一線市場，并拿到醫(yī)保的入場券，預計國內外在該領域的診療差距會再進一步縮小。隨著臨床使用量增大后，也利于ALK-TKI藥物后續(xù)的臨床數據參照和改良開發(fā)。
目前國內正進行ALK抑制劑產品研發(fā)的制藥企業(yè)還有齊魯制藥、復創(chuàng)醫(yī)藥、正大天晴、澤璟生物等。然而對比之下，國內藥企在這一領域相對“內卷”。國內ALK陽性晚期非小細胞肺癌開發(fā)主要集中在二代的Me too藥物，即色瑞替尼。
對此，周彩存教授認為，盡管Me too藥物研發(fā)成本低，但是利潤空間基本上也沒有多少，藥企之間相互競爭，實際上不利于這個領域的發(fā)展。他呼吁藥企應該和專家一起尋找二代、三代耐藥機制，找到相應的靶點，研發(fā)出更好的服務于臨床的第四代，或者是第五代ALK抑制劑。周彩存教授表示，不管是外資企業(yè)還是內資企業(yè)，都應該加強與研究團隊、轉化研究機構等合作，竭力滿足臨床未被滿足的需求。
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