“雙康”（康方生物、康寧杰瑞）是國內最早開發(fā)雙抗的Biotech，不論是靶點的選擇還是管線的豐富程度，都可算作是引領者。

       而2021年作為康方生物和康寧杰瑞的商業(yè)化元年，其商業(yè)化能力也是眾多投資者與同行格外關注內容，近日“雙康”也不負眾望的交出了各自漂亮的成績單、分別取得了3.4億元和1.46億元的營業(yè)收入，著實令人震驚。

       不過，在商業(yè)化元年取得優(yōu)秀業(yè)績的同時，2021年對于“雙康”而言同樣也是陣痛之年，期間由于創(chuàng)新藥大回撤，兩者股價跌幅均超70%，而康方生物不到150億港元、康寧杰瑞不到80億港元的市值，不禁讓人驚呼是創(chuàng)新藥估值泡沫破裂后的大錯殺，堂堂雙抗引領者市值居然比不上國內幾個手握爛大街仿制藥的仿制藥企。

       而隨著國內首 個雙抗獲批的腳步臨近，“雙康”估值回歸帶來的喜悅同時，雙抗江湖卻也由于數(shù)百條雙抗管線的追趕，再次彌漫上了一片肅殺的氣氛。

       由“PD-1/L1”開啟商業(yè)化

       現(xiàn)在的Biotech研發(fā)管線里，要是沒有一款PD-1/L1，出門都不好意思跟人打招呼。

       康方生物PD-1派安普利單抗首 個適應癥比較保守地選擇二線治療經典型霍奇金淋巴瘤；而作為首 個國產PD-L1，康寧杰瑞的恩沃利單抗首發(fā)適應癥則較為激進，選擇不可切除或轉移性微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性(MSI-H)/錯配修復功能缺陷（dMMR）的成人晚期實體瘤患者的治療，雖然審批過程略為曲折，但結果還是值得的。

       前者于2021年8月獲批上市，成為第5款國產PD-1；后者于2021年11月獲批，是我國首 個國產PD-L1抑制劑，同時也是全球首 個皮下注射PD-L1抑制劑。

       在一系列發(fā)展戰(zhàn)略上，“雙康”的步調出奇的一致。

       在商業(yè)化戰(zhàn)略上，康方生物和康寧杰瑞不約而同地選擇先行商業(yè)化PD-1/L1，一來不僅能在PD-1/L1“內卷”的當下盡快搶占市場份額，而且能夠回籠部分研發(fā)資金為后續(xù)的重磅產品輸血，是一個明智之舉。

       但同時，“雙康”并不像先前PD-1四小龍（恒瑞、百濟、信達、君實）一樣把商業(yè)化權利緊緊地拽在手里，而是早早地連同在中國的商業(yè)化權利早早地License-out。

       康方生物投入了正大天晴的懷抱。2019年8月，兩者成立了合資公司正大天晴康方共同銷售PD-1派安普利單抗；2021年12月，康方生物再次宣布，授予正大天晴作為在中國內派安普利單抗的唯一銷售單位，全權負責銷售活動。根據最新年報，2021年，康方生物來自PD-1派安普利單抗的銷售收入是2.12億元。

       橫向獲批PD-1首年銷售額，看似2.12億無法與四小龍超10億元銷售額相比，但由于當時市場尚未完全開發(fā)，競爭不多。而康方生物PD-1上市時，市面上已有大量競品，環(huán)境下仍能在未進醫(yī)保的前提下3個多月賣出2個多億，足見與正大天晴合作銷售，是多么明智的選擇，至少僅這份銷售能力是首屈一指的。

       來源：官網

       康寧杰瑞的License-out則有點復雜?？祵幗苋鹪O計完成后，就將恩沃利單抗的臨床和商業(yè)化權利賣給了思路迪醫(yī)藥，思路迪醫(yī)藥又將國內商業(yè)化權利交給了先聲藥業(yè)。根據協(xié)議，康寧杰瑞享有稅前利潤的49%，思路迪醫(yī)藥享有剩下的51%，先聲藥業(yè)則根據約定的費率和經銷商采購額，按月收取服務費。

       這還沒完，2021年11月，康寧杰瑞又與歌禮制藥子公司簽署了恩沃利單抗在大中華區(qū)以外治療包括乙型肝炎在內的所有病**疾病的全球獨家開發(fā)協(xié)議。整個2021年，康寧杰瑞PD-L1恩沃利單抗收入由于獲批較晚，藥品銷售及特許權使用費收入僅1160.8萬元。

       可以說，康寧杰瑞幾乎將這款皮下注射PD-L1的價值壓榨得一干二凈。

       從“雙康”對PD-1/L1的態(tài)度上來看，毫無疑問并不是其核心產品，唯有雙抗才是真愛。

       由“雙抗”進軍國內“龍頭”

       2022年或將成為國產雙抗的商業(yè)化元年。

       2021年8月，康方生物發(fā)布公告稱，其自主研發(fā)的全球首創(chuàng)新型腫瘤免疫治療新藥卡度尼利雙抗（PD-1/CTLA-4雙抗）用于治療復發(fā)或轉移性宮頸癌的新藥上市申請已被國家藥監(jiān)局受理，并獲得優(yōu)先審評資格。

       如此一來，卡度尼利雙抗將有望成為第一個獲批上市的國產雙抗藥物。

       同時，卡度尼利雙抗不止速度夠快，其臨床效果方面也同樣具備優(yōu)勢，在2022年3月于美國舉行的婦科腫瘤學會（SGO）年會上，卡度尼利單藥用于復發(fā)/轉移性宮頸癌二、三線治療臨床結果公布，客觀緩解率（ORR）為33%。兩個月前，卡度尼利聯(lián)合化療一線治療晚期胃癌或胃食管結合部腺癌的Ib/II期臨床研究數(shù)據則更加優(yōu)秀，客觀緩解率（ORR）達65.9%。相比已上市PD-1單抗的公開數(shù)據相比中，顯示了更優(yōu)療效的潛力。

       卡度尼利的四聚體結構，來源：康方生物招股書

       無獨有偶，康寧杰瑞的核心產品KN04與卡度尼利雙抗一樣也是以PD-L1結合CTLA-4的雙抗，區(qū)別僅在于PD-1與PD-L1，也同樣有望成為全球首 個同時針對兩個經臨床驗證的免疫檢查點PD-L1及CTLA-4的雙抗。

       目前，KN046已在中國啟動4項關鍵性臨床試驗，包括2項NSCLC關鍵性臨床試驗，1項PDAC關鍵性III期臨床試驗以及1項胸腺癌關鍵性試驗。全球約有20項涵蓋10多類腫瘤（包括NSCLC、三陰乳腺癌、ESCC及胸腺癌）的臨床試驗，該等臨床試驗的結果已初步顯示KN046具有良好安全性及顯著療效。

       KN046的作用機制，來源：康寧杰瑞招股書

       當然，除了上述兩款當家雙抗，康方生物和康寧杰瑞在研管線中也各自還儲備了下一個梯隊的王牌雙抗。

       康方生物的Ivonescimab(PD-1/VEGF)已開展了兩項適應癥的III期臨床研究，包括一線治療PD-L(1)陽性的非小細胞肺癌和經過EGFR-TKI藥物治療的晚期非小細胞肺癌。

       康寧杰瑞的KN026（HER2雙抗）治療HER2陽性乳腺癌、胃癌/胃食管結合部以及與KN046聯(lián)用治療HER2陽性實體瘤的臨床試驗都已經進入關鍵臨床階段。

       總結來看，從研發(fā)進度和技術實力來講，“雙康”的雙抗研發(fā)毫無疑問算是都走在國內Biotech前列，可喜可賀。但高興的同時，面臨的前景也并非一帆風順，最大的問題就是如今雙抗的競爭格局似乎比內卷的PD-1還要嚴重。

       雙抗江湖早已劍拔弩張

       截至目前，在全球范圍內共有5款雙抗獲批，分別是卡妥索雙抗、BLINCYTO、艾美賽珠雙抗與Rybrevant與羅氏基因泰克今年1月獲批的Faricimab-svoa。

       而在國內，目前僅有羅氏的艾美賽珠雙抗與安進/百濟神州的BLINCYTO兩款雙抗獲批上市。在中國如此大的人口基數(shù)下，市場空缺程度不言而喻。

       而在如此廣闊的市場背后，卻有著十分擁擠的雙抗研發(fā)。據不完全統(tǒng)計，目前國內大約80款雙抗藥物處于臨床階段，其中有半數(shù)在研產品的靶點之一都是PD-1/L1，其次是雙抗經典靶點CD3。

       在與PD-1/L1搭檔的靶點上，以TGF-β、CD47和CTLA-4為主。

       其中，PD-1/L1與TGF-β的組合是國內研究最多的雙抗，共有9款PD-L1/TGF-β雙抗或雙融合蛋白、2款PD-1/TGF-β雙抗、3款包含PD-L1/TGF-β的三抗在研。

       值得一提的是，2021年默克在研的Bintrafuspalfa(PD-L1/TGF-β雙功能融合蛋白)遭遇連續(xù)4項臨床試驗失敗，給PD-1/L1與TGF-β的靶點組合蒙上了一層不確定性風險的陰影。

       事實上，重押雙抗賽道的還不是康方生物和康寧杰瑞，根據最新年報，信達生物和百濟神州是國內雙抗布局最多的企業(yè)，目前均已有6款雙抗進入臨床。信達生物以PD-1/L1組合為主，百濟神州則從安進License-in大量CD3為主的雙抗。

       除此之外，處于臨床階段雙抗品種超過3款的國內藥企還有普米斯生物（4款）、友芝友（4款）、百利藥業(yè)（3款）、宜明昂科（3款）、齊魯制藥（3款）、康寧杰瑞（3款）和岸邁生物（3款）。

       結語

       據預測，雙抗的全球市場規(guī)模在2025年將超過500億元，在PD-1/L1銷售于國內取得爆發(fā)性增長的現(xiàn)實背景下，雙抗藥物研發(fā)也呈現(xiàn)出百舸爭流的熱鬧景象。但是與PD-1/L1一樣，雙抗還未真正開始就已經出現(xiàn)同質化競爭的“內卷”問題，這也給了后來者一些警示，只有尋求產品差異化，才有趕超前者的機會。后續(xù)發(fā)展如何，藥智網還將持續(xù)關注。

       參考資料：

       康方生物、康寧杰瑞年報、官網

       《近80款國產雙抗涌入超500億市場！康方、恒瑞、信達....領軍，今年首 款上市在即》，2021年1月25日

       《超60款新藥獲批臨床，雙特異性抗體爆發(fā)在即？》，藥智網，2021年7月23日

       《中國雙抗技術全梳理》，醫(yī)藥筆記，2021年8月16日