調節(jié)釋放給藥系統能夠通過調節(jié)藥物的吸收或改變釋放部位，實現常規(guī)制劑不能實現的特殊臨床目的。
設計恰當的調節(jié)釋放制劑的治療優(yōu)勢包括：
提高藥物療效，降低毒副反應；
使用方便，提高患者服藥順應性；
優(yōu)化性能；
篩選新的活性藥物或開發(fā)新的臨床適應癥。
改變釋放藥物是一項能夠改變治療藥物傳遞方式的技術或方法，通過對治療藥物成分進行物理、化學、生物學改造，以獲得經過臨床藥理實驗確定的預期血藥濃度?？诜{節(jié)釋放制劑包括：延長釋放（extended-release, ER）和延遲釋放（delayed-release, DR）產品。延遲釋藥劑型能夠在給藥一段時間連續(xù)釋放藥物，因此與普通劑型，如：溶液劑或速釋制劑相比減少了給藥頻率。
口服調節(jié)釋放藥物制劑的設計目標是改變藥物在胃腸道的輸入（溶解/吸收）速率，以獲得預定的血藥濃度曲線。
PART. 01
常見的口服調節(jié)釋放制劑釋藥方式
① 延遲釋放（delayed-release）：如包腸溶衣；
② 定點或定時釋放（site-specific or timed release）：如結腸給藥；
③ 延長釋放（extended-release）：如零級、一級、二階段釋放等；
④ 按程序釋放（programmed release）：如脈沖式、延遲、緩釋等。
圖1. 口服調節(jié)釋藥曲線實例
在這里為大家舉例介紹幾個已經獲得臨床和商業(yè)成功的藥物調節(jié)釋放產品：
① Procardia® XL為硝苯地平零級釋放片，該產品不僅將一日三次的服藥方法減少為一日一次，同時明顯地提高了藥效和安全性的比率；
② Asacol® 和 Lialda™ 為美沙拉嗪延遲釋藥片劑，其能在回腸或結腸末端釋放美沙拉嗪，用于潰瘍性結腸炎的治療。
下面我們來看看常見的口服緩釋給藥系統有哪些？
表1. 市場上常見的口服緩釋給藥系統
1 骨架型制劑
骨架型制劑中，活性藥物（如晶體、無定形、少數以分子分散體形式）與控速材料及其它惰性成分均勻混合。骨架型制劑中藥物通過擴散或溶蝕釋放。根據控速材料的特點，骨架型制劑可分為以下兩類：a. 親水型；b. 疏水型。
從應用的角度考慮，前一種骨架型制劑中控釋材料由水不溶性且或/和吸水可溶脹材料組成，后一種由水不溶性且低溶脹性的材料組成。
a 親水型骨架制劑
以聚合物為載體的藥物傳遞系統，該系統中藥物釋放涉及兩種競爭機理，Fickian擴散釋放和自由擴散釋放。主要的控速材料為親水型聚合物，該聚合物吸水后快速溶脹且能在制劑表面形成凝膠層。通過黏性凝膠層的擴散不是釋藥的唯一途徑，聚合物鏈的松弛導致骨架溶蝕有助于藥物的整體釋放。哪一種釋藥方式對藥物釋放起主要作用由特定藥物的性質和骨架組成決定。
b 疏水型骨架制劑
為臨床上最早使用的調節(jié)釋放制劑。但是疏水型骨架制劑不適合作為難溶性藥物的載體，因為骨架中的藥物濃度梯度太低，不足以使藥物在預期的胃腸道轉運時間內釋放。
圖2. 親水和疏水骨架系統及各自釋放步驟
2 儲庫型聚合物制劑
典型的儲庫型制劑是將含有固體藥物或高濃度藥物溶液的片芯，用控釋材料包薄膜衣制備而成的。這種劑型中，能夠有效地限制藥物釋放的唯一構造是包裹藥物儲庫的高分子衣膜。
常見的調節(jié)釋放儲庫型口服制劑，包括高分子包衣微丸或片劑、裝有各種內容物的膠囊劑（微粒、微球或納米粒）等常見制劑。高分子包衣膜通常包括親水劑或添加物組成（例如，第二種高分子材料、表面活性劑或增塑劑等），這種高分子包衣膜為多孔衣膜，為藥物從儲庫向外界溶劑擴散提供預定的阻力。該阻力因膜厚度、以及在特定環(huán)境中膜和可溶性物質的特性的不同而不同。在實際應用中，藥物從包衣劑型中釋放的機理可歸納為：
① 藥物通過溶出介質填充的毛細血管網狀結構轉運（K=1）
② 藥物通過水化溶脹膜層轉運
③ 藥物通過包衣膜上的裂縫、微孔等釋放（K=1）
首選的儲庫型制劑常由許多包衣單元組成，如微丸、微球和小型片。
3 滲透泵型控釋制劑
滲透泵型控釋制劑與儲庫型制劑類似，但其中含有滲透促進劑，滲透促進劑能夠吸收周圍介質中的水分使其通過半透膜。這種劑型也被稱為初級（單室）滲透泵。該制劑中的活性物質的釋放受半透膜控制，水分可以自由通過半透膜。藥物以制劑內部產生的滲透壓為動力從制劑上的小孔中釋放出來。釋藥孔的大小應有一點范圍，以防止藥物釋放過快，同時可以降低體系內的流體靜壓力，流體靜壓力能降低滲透壓也能改變制劑的體積。
在口服制劑研發(fā)過程中，常見的兩種滲透泵型制劑為單室初級滲透泵制劑和雙室滲透泵（如推-拉型滲透泵（Push-Pull®）和推-棒型滲透泵（Push-Stick®））。
圖3. 不同類型滲透泵圖示
PART. 02
其他口服調節(jié)釋放制劑
1 腸道釋藥
腸道釋藥是指藥物延遲釋放至藥物制劑經過胃進入胃腸道。一系列處方工藝已經成功地用于延遲藥物釋放，包括單一或多單元包衣制劑、膠囊制劑或滲透泵。最早的用于延遲藥物釋放的理化方法是將制劑包腸溶衣，腸溶衣能夠作為控制藥物在消化系統定位釋放的阻礙層。
能夠阻止藥物在胃中釋放的腸溶包衣材料多為酸性聚合物，因此其在酸性條件下穩(wěn)定或不溶。制劑抵達小腸后，腸溶衣能夠在胃腸道pH條件下快速溶解，如圖4所示。例如：對胃有刺激性的藥物阿司匹林就是制劑包腸溶衣，藥物只有在到達小腸才釋放。
圖4. 不同類型延遲釋藥系統及其釋藥過程舉例
2 結腸釋藥
胃腸道內結腸靶向給藥系統已經引起人們的關注，對于某些藥物有明顯的治療優(yōu)勢，如通過減少全身藥物副作用發(fā)生率和降低給藥劑量，對結腸局部病變（如潰瘍性結腸炎、腸易激綜合征）進行有效治療。結腸給藥系統本質上屬于延時給藥制劑，該劑型在大腸部位立即或緩釋釋藥藥物。
對于最 佳的結腸給藥制劑，活性藥物在胃腸道較上端環(huán)境中不釋放，直至在最接近結腸部位釋放藥物?？紤]到結腸獨特的釋藥環(huán)境（pH、轉運時間、壓力或微生物），各種方法和技術用于結腸定位給藥制劑的研究。其中包括采用pH敏感或緩慢溶蝕型聚合物包衣制劑，溶脹型或滲透泵型延遲釋放制劑、使用能夠被結腸內菌群降解的藥物載體。
3 脈沖釋藥
脈沖式釋藥總的來說是指定時間突然釋放總載藥量的一部分，隨后間隔一段時間不釋放藥物或釋放很少的藥物（停滯期），釋藥與不釋藥過程交替進行的一種給藥模式?？诜}沖式釋藥制劑為口服給藥后按一定模式暴釋給藥的制劑。
在調節(jié)釋放制劑領域，這類非單一釋藥和多種載藥量制劑釋藥規(guī)律已經得到認可且被證明可能帶來特定的臨床益處：
① 優(yōu)化時辰治療；
② 模擬內分泌生理模型；
③ 為產生耐受性的藥物提供最 佳治療方案，恒定的藥物濃度會導致受體下調。
4 雙相釋藥
非單一緩釋制劑中，雙相釋藥模式最常應用于避免維持恒定的血藥濃度。這種設計的常規(guī)依據包括：
① 通過在緩釋制劑中增加速釋部分使得制劑迅速起效；
② 對于時辰治療藥物，緩釋制劑中結合延遲釋藥部分，優(yōu)化給藥時間表；
③ 產生血藥濃度波動，避免或減弱由于藥物持續(xù)暴露于受體部位而產生的明顯的耐受性；
④ 克服與非線性藥物動力學首過效應、特異藥動學或藥效學有關的問題，這些問題能夠導致生物利用度降低或改變藥物與代謝物的比率。
例如，目前市場上出現的雙相釋藥制劑有維拉帕米、地爾硫?、硝苯地平以及利地靈等。
PART. 03
總結
利用調節(jié)釋放技術是實現預期的臨床成效的最關鍵因素，包括確定臨床依據和了解藥物特性。一個商業(yè)上切實可行的調節(jié)釋放制劑，其成功設計取決于候選藥物的理化性質、生物制藥學性質、藥代動力學性質以及生物學性質，而不依賴特殊的釋藥技術。但是沒有萬 能的釋藥技術，對于具有適合制備調節(jié)釋放制劑性質的化合物，不同的釋藥技術通常都可以采用。因此，依據技術條件、實際條件、開發(fā)性和商業(yè)價值，選擇釋藥技術更為重要。
參考文獻
[1] Qiu, Y(2007). Design and Evaluation of Oral Modified-Release Dosage Forms Based on Drug Property and Delivery Technology.
[2] Eichel, H.J, Massmann, B.D & Cobb, Jr., J.E. Delayed, sustained-released diltiazem pharmaceutical preparation. US Patent 5 529 790.
[3] 固體口服制劑的研發(fā)-藥學理論與實踐
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