01
概述
口服給藥是最常見的給藥途徑，被認為是最方便的給藥方式之一。然而藥物的溶解性差和溶出度低、吸收屏障、進入血液系統(tǒng)的代謝以及排泄等都會成為口服給藥的障礙。
某些藥物能克服上述屏障進入人體循環(huán)，順利到達靶器官，因而具有較高的生物利用度；而另一些藥物如中樞神經系統(tǒng)（CNS）藥物、具耐藥性的抗腫瘤藥物，則很難到達靶器官，因為它們除需克服上述屏障外，還要穿過其它生理屏障（如血腦屏障）。因此，為更好地使口服藥物達到靶器官、發(fā)揮藥效，需要深入研究并克服這些吸收屏障。
02
藥物吸收屏障
腸道吸收屏障
腸道是藥物的主要吸收部位，但其吸收具有選擇性，受多種因素影響。首先是化合物的分子量。大分子物質一般不被吸收，除非給藥劑量很少，如脊髓灰質炎**等抗原給藥。
此外，肝和腸內的多種酶能將蛋白質、多肽、多糖等大分子降解成小分子，降解后形成的小分子常常具有親水性，需在轉運蛋白介導下才能進入細胞內。這種分子量限制是由腸細胞構成的機械屏障造成的，腸細胞膜、腸黏膜，以及腸細胞間的緊密連接能阻止藥物的通過。
肝 臟吸收屏障
肝 臟屏障與腸道屏障的不同之處在于它更均一，肝屏障主要為肝 臟中存在的大量藥物代謝酶，能將經腸吸收而未被腸道酶代謝的藥物滅活。Ⅰ相和Ⅱ相代謝酶都在肝 臟表達，種類繁多且含量豐富。其中，Ⅰ相酶系統(tǒng)主要為細胞色素P450混合多功能氧化酶超家族。這類酶形成的代謝物可以進一步經Ⅱ相代謝酶與親水基團結合，所以形成的最終代謝物具有高度親水性，可通過膽汁或血漿進入腎 臟，最后隨尿排出體外。
肝 臟的另一重要屏障為分布在膽小管膜上的各種外排轉運蛋白。這些轉運蛋白能將母體化合物、Ⅰ相代謝物、Ⅱ相代謝物從肝 臟排入膽汁，然后再重新進入腸道。
03
藥物吸收途徑
就是說，藥物必須在通過具有吸收能力的胃腸道段時從藥劑中溶解釋放出來，才有可能被吸收利用，下面我們就來看看什么是藥物吸收，以及有哪些吸收途徑呢？
吸收是指藥物經胃腸道進入血液或淋巴液的過程。一般而言，藥物和食物的吸收不存在特別的差異，但二者的吸收機理不同，在胃腸道中的吸收部位及不同部位的吸收情況亦不同。藥物的吸收取決于理化因素和生物因素，前者包括處方（如藥物從聚合物基質中的崩解速率和釋放速率）和藥物本身的因素（如溶解度和親脂性），生物因素如胃排空速率和腸轉運時間等。
圖1. 藥物分子穿過腸上皮細胞的幾種途徑
*A-跨細胞被動擴散；B-載體媒介跨細胞擴散；C-細胞旁路擴散；D-經內吞作用的跨細胞擴散；E-與細胞膜脂質微粒發(fā)生融合的跨細胞擴散；F-有緊密連接調節(jié)子參與的細胞旁路擴散；G-受極化外排作用調節(jié)的跨細胞擴散
細胞旁路擴散
與跨細胞途徑不同，細胞旁路途徑是指小分子物質經過細胞間的水溶性孔道被吸收進入體循環(huán)的過程。腸上皮細胞通過細胞頂端的緊密連接而被彼此相連，緊密連接的程度在機體內的不同部位會發(fā)生很大的變化。細胞間空隙僅為腸上皮細胞總表面積的0.01%。一般而言，具有吸收功能的上皮細胞，如小腸上皮細胞，細胞間空隙更大，因而化合物更易滲漏。胃腸道越往下，細胞旁路途徑的作用越弱，原因在于上皮細胞間的空隙變小，同時數(shù)量下降。
被動擴散
被動擴散是低分子量親脂性藥物的主要吸收途徑。在吸收過程中，藥物分子以被動擴散方式由高濃度區(qū)的胃腸道穿過脂質膜，進入低濃度區(qū)的血液中。血液流動能使溶出的藥物透膜后不斷地被血液循環(huán)帶走，使局部血流中藥物始終保持在低濃度水平。
載體媒介轉運
理論上，親脂性藥物容易穿過細胞。脂質細胞膜并不是小分子親脂性藥物的擴散和吸收屏障。在腸道中，藥物和其他分子可通過擴散機制或載體媒介機制穿過腸上皮細胞。體內尤其是腸道內存在許多特異性載體媒介轉運系統(tǒng)，對于吸收機體所需的離子和營養(yǎng)物質發(fā)揮著重要的作用。
載體媒介轉運存在兩種形式：
主動載體媒介轉運和被動載體媒介轉運；
主動載體媒介轉運通過與Na+或H+偶合的雙重功能載體進行。這個過程需要能量，可逆濃度梯度進行；
相反，被動載體媒介不需要能量，只能順濃度梯度。
圖2. 藥物經載體媒介轉運穿過腸細胞
主動轉運
與被動擴散不同，主動轉運需要柱狀吸收細胞頂端膜上的轉運蛋白參與。主動轉運逆濃度梯度進行，即從低濃度區(qū)轉運至高濃度區(qū)，是一個耗能的過程。所需要的能量來自于ATP的水解，水解可能直接產生于藥物與轉運蛋白間的相互作用，也可能間接來自于正常細胞能量代謝產生的跨膜Na+濃度梯度和（或）膜兩側電勢差。由于主動轉運需要細胞代謝產生的能量，因此整個過程呈溫度依賴性。
主動轉運的特點：
• 需要一個或多個載體蛋白
• 需要ATP水解產生的能量
• 具有溫度依賴性
• 可被相似底物或特異性抑制劑所競爭性抑制
易化擴散
易化擴散與主動轉運的不同之處在于，它不能逆濃度梯度進行。易化擴散不需要消耗能量，以濃度梯度作為驅動力，這點與被動擴散相同。當藥物分子的大小和極性合適時，順濃度差進行的易化擴散速率可能比預期的更快。與主動轉運一樣，易化擴散過程也具有飽和現(xiàn)象，且受競爭性抑制劑的抑制。在藥物吸收過程中，除核苷類藥物外，易化擴散對其他藥物吸收的影響很小。
小結
口服藥物的吸收問題是提高口服藥物生物利用度的關鍵。因此在設計口服給藥系統(tǒng)之前，應充分掌握藥物的生物藥劑學性質，尤其應該重視藥物的膜通透性和首過作用等因素對藥物跨膜轉運和系統(tǒng)前代謝的影響，同時要考慮胃腸道的生理屏障。
因此，根據藥物的不同特性，針對限制其吸收的主要屏障和因素，選擇合理的促吸收方法，使藥物能更高效低**地發(fā)揮其療效，仍有待藥學工作者的不斷實踐和探索。
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
