ESMO，是腫瘤領域專業(yè)人員關注的全球性重要會議之一，披露了全球最前沿的腫瘤學信息，為業(yè)界研發(fā)提供了非常有針對性的數據參考。CDK抑制劑，憑借首 個上市品種于2020年全球突破50億美元大關，其家族系列靶點也逐漸成為研發(fā)熱點，本次ESMO重點提及了最熱的CDK4/6，以及CDK1、CDK7、CDK12靶點及抑制劑研發(fā)狀態(tài)，匯總如下。
2021年ESMO大會議題，搜索與CDK1相關的內容，主要包含2個主題，但2個主題的主角均為Zentails公司開發(fā)的WEE1抑制劑ZN-c3，而WEE1是CDK1的上游靶點。早在今年的AACR大會上，ZN-c3的部分數據已經公布，而此次摘要中公開的結果，主要是藥效藥代數據和聯(lián)合用藥中的劑量遞增數據。
藥效藥代方面，使用ZN-c3(80mg/kg qdx3)治療荷瘤小鼠，顯示出對腫瘤中磷酸化CDK1的顯著抑制；I期臨床中，通過對23名受試者(300 mg qd或更高劑量)進行皮膚穿刺活檢，18/23名患者(78.3%)顯示出靶標命中，其中5名患者顯示放療后的響應。
而從血漿檢測數據來看，藥物暴露與WEE1抑制之間存在明顯相關，4名患者中，2/3患者(66.7%)以RP2D或更高劑量給藥，觀察到了WEE1通路調控的證據(如p-CDK1減少，γH2AX或Ki67增加)。
聯(lián)合用藥劑量遞增方面，主要是ZN-c3聯(lián)合化療治療鉑類耐藥或難治性卵巢癌、腹膜癌或輸卵管癌的Ib期劑量遞增研究，使用的化療藥物主要有多柔比星、卡鉑、紫杉醇、吉西他濱，以評估安全性、藥代、藥效；進一步的實驗結果，尚未在摘要中披露。
表1.1 2021 ESMO相關CDK1的報告題目
關于靶點CDK4/6的報告內容
2021年ESMO大會議題，搜索與CDK4/6相關的內容，共有17條報告與之相關，進一步進行篩選，具體體現的是已上市品種的報告及摘要，重點結果如下。
abemaciclib 相關報道(153P)
一項大型的研究中，共招募5637名受試者，絕經前占比43.5%和絕經后占比56.5%，絕經前和絕經后患者的年齡中位數分別為44和59歲，31.5%的絕經前患者40歲。與絕經后患者相比，絕經前患者具有更大的腫瘤和更好的新輔助化療給藥方案。絕經后患者組使用芳香酶抑制劑較多，絕經前患者組使用他莫昔芬較多。下表為絕經前和絕經后患者的基線特征和首次內分泌治療總結。
palbociclib & ribociclib相關報道(256P)
一項研究中納入36名患者，年齡中位數59歲，其中21名患者使用palbociclib，15名患者使用ribociclib，同步內分泌治療；17名為PIK3CA突變體(12人為外顯子20、5人為外顯子9)。1名患者在外顯子9和20上都有雙突變，且在開始治療后6個月內出現進展，12個月非突變組的總緩解率為26%。3例患者病情穩(wěn)定，11例(57.89%)患者出現疾病進展，且3例患者在不到1年內死亡。17例PIK3CA突變患者中，無完全或部分反應者，同時只有1例患者病情穩(wěn)定。16例患者有疾病進展，5例在1年內死亡。與PIK3CA野生型相比，PIK3CA突變組表現了更短的無進展生存期(18個月VS 32.2個月)和更短的總生存期(41.7個月VS 45 個月)。外顯子9突變患者的平均PFS優(yōu)于外顯子20突變(22.2 個月VS 11.2個月)。
palbociclib 相關報道(240P)
一項研究招募191名患者，140名為一線，中位年齡數為57.6歲(48.6-68.9)；絕經前/圍絕經期患者占比50% (68/136)；29%出現三代測序的LA/MBC；33%(46/138)患有內臟疾病，67%(92/138)患有非內臟疾病，47% (65/138)患有骨骼疾病。觀察期為palbociclib啟動后的24個月，觀察期結束后，91%(127)被列為最優(yōu)反應，6%(9)為進展，3%(4)為未知。中位無進展生存期(mPFS)為22.5個月，中位總生存期尚未到達。觀察期結束后，51%(71)人繼續(xù)治療，49% (n=69)停止治療。
表2.1 2021 ESMO相關CDK4/6的報告題目
關于靶點CDK7的報告內容
2021年ESMO大會議題，搜索與CDK7相關的內容，共有5條報告與之相關，進一步進行篩選，具體體現臨床品種的報告及摘要重點結果如下。
SY-5609(13P+14P)
據報道，SY-5609是一種有效的選擇性CDK7抑制劑，用于晚期實體瘤(包括卵巢癌)患者的I期臨床研究，此次大會披露了該品種的部分藥效、藥代數據。在所有的給藥方案中，都觀察到了劑量與腫瘤抑制之間的關系，當以BID和QD給予相同的給藥量時，腫瘤抑制明顯增強。
另一項研究，在RAS突變的PDAC-PDX模型中，耐受性良好，停藥后2周消退。體內，單劑量SY-5609和單劑量吉西他濱均可誘導部分腫瘤生長抑制，聯(lián)合用藥可達到近于完全的腫瘤生長抑制(97%)，同時耐受良好。
再一項研究中，51名患者入組，兩種QD給藥方式，4mg/d或5mg/d均通過了**評價，當前還處于繼續(xù)爬坡階段。單藥使用SY-5609，出現惡心、腹瀉、疲勞、食欲下降、血小板減少(≥20%)，且大多數為低級可逆。6名患者腫瘤縮小了8.7%-18.1%，中位時間為198天；1名已延長SD的PDAC患者顯示了CA19-9近72%的降低，1名軟巢癌患者CA-125減少了84%。
CT7001（samuraciclib）
一項研究中，納入31名接受氟維司群和samuraciclib標準劑量聯(lián)合用藥的HR+BC受試者，6名受試者使用samuraciclib劑量為240mg/每日一次，25名受試者使用360mg/每日一次，聯(lián)合療效總體耐受性良好，不良反應為1-2級的惡心、嘔吐、腹瀉，大部分受試者持續(xù)接受治療直至疾病進展。
另一項研究中，劑量遞增試驗招募了33人，分為5組(120mg OD、240mg OD、360mg OD、480mg OD、180mg BID)；腫瘤活檢隊列11名患者給藥用于藥效學評價；食藥相關納入15名患者；擴展隊列納入23名患者；血漿暴露量于8-15天達到穩(wěn)態(tài)，且按比例遞增；最常見的不良反應為惡心、嘔吐、腹瀉。整體數據體現，食物對藥效無顯著影響。20名TNBC患者可進行RECIST評估，12/20在FPBS時病情穩(wěn)定，3人已接受治療＞1年。
表3.1 2021 ESMO相關CDK7的報告題目
關于靶點CDK12的報告內容
2021年ESMO大會議題，搜索與CDK12相關的內容，共有10條報告與之相關，進一步進行篩選，統(tǒng)計發(fā)現，大部分與CDK12相關的是受試者伴隨CDK12突變、CDK12重排，報告題目匯總如下。
表4.1 2021 ESMO相關CDK12的報告題目
總結
以上即為2021年度ESMO關于CDK家族抑制劑的臨床最新數據披露情況，現總結如下：
1)臨床數據還是以CDK4/6抑制劑為主，數據信息披露最多；
2)CDK家族其他靶點，開發(fā)進度最快的為CDK7抑制劑，已有品種進展到II期臨床，其兩方面的作用機制，潛力巨大；
3)CDK1主要以上游靶點WEE1為開發(fā)方向，臨床品種活躍度較高；
4)CDK12現正處于被高度關注狀態(tài)，尚未有臨床代表品種問世。
參考文獻：
1.全文參考ESMO官網信息https://www.esmo.org/
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