工程納米材料在提高疾病診斷和治療特異性方面具有重要的前景。納米技術(shù)可以通過(guò)細(xì)胞特異性靶向、轉(zhuǎn)運(yùn)分子到特定細(xì)胞器和細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸?shù)确椒朔鹘y(tǒng)藥物遞送的局限性。為了促進(jìn)這些有前景的納米技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化，美國(guó)國(guó)家科學(xué)技術(shù)委員會(huì)(NSTC)在2000年啟動(dòng)了國(guó)家納米技術(shù)計(jì)劃(NNI)，并為該領(lǐng)域提出了明確的計(jì)劃和重大挑戰(zhàn)。納米顆粒(nanoparticles, NPs)占據(jù)了該計(jì)劃的很大一部分。納米顆?？梢蕴岣弑环庋b貨物的穩(wěn)定性和溶解度，促進(jìn)跨膜運(yùn)輸，延長(zhǎng)循環(huán)時(shí)間，從而提高安全性和有效性。由于這些原因，納米顆粒的研究已經(jīng)被廣泛應(yīng)用，在體外和小動(dòng)物模型中產(chǎn)生了很有希望的結(jié)果。隨著基于納米顆粒的精準(zhǔn)治療方法應(yīng)用在癌癥醫(yī)學(xué)、免疫治療和體內(nèi)基因編輯中，及時(shí)了解NPs的進(jìn)展顯得尤為重要。

       1、脂基NPs

       脂基NPs包括各種亞群結(jié)構(gòu)，但最典型的是球形結(jié)構(gòu)，包括至少一個(gè)脂雙分子層，環(huán)繞至少一個(gè)內(nèi)部水室(圖1)。作為一種重要的藥物遞送系統(tǒng)，脂基NPs具有許多優(yōu)點(diǎn)，包括配方簡(jiǎn)單、自組裝、生物相容性、生物利用度高、能夠攜帶大的有效載荷和一系列的物理化學(xué)特性，這些特性可以被控制來(lái)調(diào)節(jié)它們的生物學(xué)特性?；谶@些原因，脂類(lèi)NPs是FDA批準(zhǔn)的納米藥物中最常見(jiàn)的類(lèi)別。

       脂質(zhì)體（liposomes）是最典型的脂基NPs亞群之一，其由磷脂組成，可形成單層和多層的小泡結(jié)構(gòu)。這使得脂質(zhì)體可以攜帶和傳遞親水、疏水和親脂藥物，它們甚至可以將親水和親脂化合物吸附在同一個(gè)系統(tǒng)中，從而擴(kuò)大它們的使用范圍。它們?cè)隗w外和體內(nèi)的穩(wěn)定性受NPs大小、表面電荷、脂質(zhì)組成、片層數(shù)和表面修飾(配體或聚合物)的影響。脂質(zhì)體通常包括表面修飾，以擴(kuò)大其循環(huán)和增強(qiáng)給藥，由于脂質(zhì)體可以被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)迅速吸收，這使得其具有臨床應(yīng)用。

       另一個(gè)值得注意的脂基NPs亞群是廣泛用于核酸傳遞的脂質(zhì)納米粒（lipid nanoparticles ，LNPs)。LNPs與傳統(tǒng)脂質(zhì)體最大的不同是它們?cè)诹Ｗ雍诵膬?nèi)形成膠束結(jié)構(gòu)，其形態(tài)可以根據(jù)配方和合成參數(shù)改變。LNPs通常由四種主要成分組成：陽(yáng)離子或可電離的脂質(zhì)（與帶負(fù)電荷的遺傳物質(zhì)復(fù)合，有助于內(nèi)涵體逃逸）、磷脂（顆粒結(jié)構(gòu)）、膽固醇（有助于穩(wěn)定性和膜融合）、聚乙二醇脂質(zhì)（提高穩(wěn)定性和循環(huán)）。LNPs核酸傳遞的有效性以及其簡(jiǎn)單的合成、小體積和血清穩(wěn)定性使其在個(gè)性化基因治療應(yīng)用中尤為重要?？呻婋xLNPs是這些核酸療法的理想載體，因?yàn)樗鼈冊(cè)谏韕H值下具有接近中性的電荷，但在酸性內(nèi)涵體中具有電荷，促進(jìn)內(nèi)涵體逃逸到細(xì)胞內(nèi)釋放。然而，盡管LNPs系統(tǒng)具有這些優(yōu)勢(shì)，但由于藥物載量和生物分布低，導(dǎo)致肝 臟和脾 臟的高攝取，LNPs系統(tǒng)仍受到限制。

       2、聚合物NPs

       聚合物NPs可以用天然材料或合成材料合成，并形成各種可能的結(jié)構(gòu)和特征(圖1)。聚合物NPs的合成采用了各種技術(shù)，如乳化(溶劑置換或擴(kuò)散)、納米沉淀法、離子凝膠法和微流體法等，這些技術(shù)都會(huì)得到不同的最終產(chǎn)物。聚合物NPs也有可變的藥物遞送能力。藥物可以被封裝在NPs核內(nèi)、嵌入到聚合物基質(zhì)中、與聚合物進(jìn)行化學(xué)偶聯(lián)或與NPs表面結(jié)合。聚合物NPs是藥物協(xié)同遞送的理想材料，其荷載的藥物可以是疏水和親水化合物，也可以具有不同的分子量，如小分子、生物大分子、蛋白質(zhì)和**等。通過(guò)調(diào)節(jié)NPs與藥物的組成、穩(wěn)定性、反應(yīng)性和表面電荷等性質(zhì)，可以精確地控制藥物的載荷效應(yīng)和釋放動(dòng)力學(xué)。

       最常見(jiàn)的聚合物NPs形式是納米囊(nanocapsules，被聚合物膜或外殼包圍的空腔)和納米球(nanospheres，固體基質(zhì)體系)。在這兩大類(lèi)中，NPs被進(jìn)一步劃分為聚合體囊泡（polymersomes）、膠束（micelles）和樹(shù)狀大分子（dendrimers）。

       聚合體囊泡polymersomes是人工囊泡，它們可與脂質(zhì)體相媲美，但能夠提高穩(wěn)定性和藥物滯留效率，使其成為向細(xì)胞質(zhì)遞送治療藥物的有效載體。通常用于這些用途的聚合體囊泡包括聚乙二醇(PEG)和聚二甲基硅氧烷(PDMS)。

       膠束micelles，自組裝形成具有親水核心和疏水涂層的納米球，這可以保護(hù)水性 藥物的運(yùn)輸和改善循環(huán)時(shí)間。膠束可以裝載從小分子到蛋白質(zhì)的各種藥物類(lèi)型，并已在臨床試驗(yàn)中用于遞送癌癥治療藥物。

       樹(shù)狀大分子dendrimers是一種高度樹(shù)突狀的聚合物，具有復(fù)雜的三維結(jié)構(gòu)，其質(zhì)量、尺寸、形狀和表面化學(xué)可以被高度控制。樹(shù)狀大分子外部的活性官能團(tuán)可以使生物分子或造影劑偶聯(lián)到表面，而藥物可以裝入內(nèi)部。樹(shù)狀大分子可以裝載許多類(lèi)型的貨物，但最常見(jiàn)的研究是核酸和小分子的遞送。在這些應(yīng)用中，通常使用帶電荷的聚合物，如聚乙亞胺(PEI)和聚氨基胺(PAMAM)。目前有幾種樹(shù)狀高分子產(chǎn)品正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，如抗炎劑、轉(zhuǎn)染劑、外用凝膠和對(duì)比劑。

       總的來(lái)說(shuō)，聚合物NPs由于具有生物可降解性、水溶性、生物相容性、仿生性和貯存穩(wěn)定性，是理想的藥物輸送材料。它們的表面可以很容易地修飾成額外的靶點(diǎn)，這使得它們能夠?qū)⑺幬?、蛋白質(zhì)和遺傳物質(zhì)輸送到目標(biāo)組織，在癌癥醫(yī)學(xué)、基因治療和診斷方面發(fā)揮重要作用。然而，聚合物NPs的缺點(diǎn)包括增加粒子聚集和**的風(fēng)險(xiǎn)。目前只有少量的聚合物納米藥物得到FDA的批準(zhǔn)并用于臨床，但聚合物NPs目前正在進(jìn)行大量臨床試驗(yàn)。

       3、無(wú)機(jī)NPs

       金、鐵和二氧化硅等無(wú)機(jī)材料已被用于合成納米結(jié)構(gòu)材料，用于各種藥物傳遞和成像應(yīng)用(圖1)。這些無(wú)機(jī)納米材料經(jīng)過(guò)精確配制，可以被設(shè)計(jì)成各種尺寸、結(jié)構(gòu)和幾何形狀。金納米顆粒 (AuNPs)的研究最為深入，被用于各種形式，如納米球、納米棒、納米星、納米殼和納米材料。此外，無(wú)機(jī)NPs由于其基材本身的特性，具有獨(dú)特的物理、電、磁和光學(xué)特性。例如，AuNPs在其表面擁有自由電子，這些電子以取決于其大小和形狀的頻率持續(xù)振蕩，從而賦予了它們光熱特性。

       氧化鐵是另一種常見(jiàn)的無(wú)機(jī)NPs。氧化鐵NPs占據(jù)了FDA批準(zhǔn)的無(wú)機(jī)NPs臨床研究的絕大多數(shù)。磁性氧化鐵NPs由Fe3O4或Fe2O3組成，在某些尺寸上具有超順磁性，并成功地運(yùn)用在造影劑、藥物遞送載體和熱治療等方面。其他常見(jiàn)的無(wú)機(jī)NPs包括磷酸鈣和介孔氧化硅NPs，它們都已成功地用于基因和藥物傳輸。

       由于其磁性、**或等離子體特性，無(wú)機(jī)NPs在診斷、成像和光熱療法等應(yīng)用中具有獨(dú)特的資格。大多數(shù)具有良好的生物相容性和穩(wěn)定性。然而，由于溶解度低和**問(wèn)題，特別是在使用重金屬的配方中，它們的臨床應(yīng)用受到限制。

       精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中的NPs

       精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)拓展了臨床治療方法，克服了傳統(tǒng)的“一刀切”治療方法的許多限制，提高了治療效果。在腫瘤學(xué)中，通過(guò)生物標(biāo)記和伴生診斷對(duì)患者進(jìn)行分類(lèi)已成為藥物開(kāi)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)榇蠖鄶?shù)癌癥納米藥物在未分類(lèi)的研究中未能產(chǎn)生積極的結(jié)果。NPs開(kāi)始針對(duì)特定的患者群體進(jìn)行開(kāi)發(fā)。由于NPs克服了目前遞送藥物的許多限制，潛在地提高了精準(zhǔn)藥物的效力和治療效果，它們可以使更多的患者有資格參加臨床試驗(yàn)，并從個(gè)體化治療中獲益。

       自2015年“精準(zhǔn)醫(yī)療倡議”（the Precision Medicine Initiative，PMI）啟動(dòng)以來(lái)，納米材料在精準(zhǔn)醫(yī)療中的應(yīng)用已經(jīng)出現(xiàn)了。例如，一項(xiàng)早期檢測(cè)胰 腺癌的血液測(cè)試分析了吸附在氧化石墨烯納米薄片上的個(gè)性化的生物分子冕。氧化石墨烯可以結(jié)合少量白蛋白的獨(dú)特特性，使其能夠強(qiáng)吸附存在于血漿中的低水平蛋白質(zhì)。其他研究使用磁性NPs或AuNPs，它們?cè)谏飿?biāo)記物檢測(cè)分析中使用簡(jiǎn)單，與需要大量樣品處理的現(xiàn)有方法相比節(jié)省了時(shí)間和金錢(qián)。

       除了診斷篩查，NPs的一些治療應(yīng)用旨在重塑腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)顆粒積累和滲透，從而提高藥物療效，并/或使腫瘤對(duì)特定治療敏感。例如，與腫瘤相關(guān)的內(nèi)皮細(xì)胞可以被NPs傳遞的microRNA操縱，這改變了腫瘤的血管系統(tǒng)，從而使腫瘤對(duì)傳統(tǒng)的癌癥療法敏感。類(lèi)似的生物激發(fā)的脂蛋白已被用于重塑腫瘤，并使NPs對(duì)癌細(xì)胞的可及性提高27倍。使用光熱NPs可提高CAR-T細(xì)胞的浸潤(rùn)性和抗固體瘤活性。NPs還可用于調(diào)節(jié)免疫激活或抑制，使癌細(xì)胞對(duì)治療敏感，使異質(zhì)性環(huán)境均質(zhì)化，從而使更多的患者對(duì)精準(zhǔn)治療有反應(yīng)或者符合治療標(biāo)準(zhǔn)。

       綜上所述，NPs與精準(zhǔn)醫(yī)療的結(jié)合相互促進(jìn)彼此領(lǐng)域的發(fā)展。精準(zhǔn)醫(yī)療對(duì)于患者的分類(lèi)可以加速眾多為特定患者人群開(kāi)發(fā)的NPs的臨床轉(zhuǎn)化。相反，NPs通過(guò)提高精準(zhǔn)藥物的遞送和功效，讓更多的患者納入分類(lèi)人群，從而增加精準(zhǔn)醫(yī)療的成功率，使患者獲益。開(kāi)發(fā)用于精準(zhǔn)醫(yī)療的NPs是一個(gè)高度可定制的過(guò)程。這種精心設(shè)計(jì)的方法能夠調(diào)整治療藥物的藥代動(dòng)力學(xué)，以符合溶解度、給藥或生物分布的要求，并已在研究中取得成功。

       參考文獻(xiàn)

       [1] Mitchell, M.J., Billingsley, M.M., Haley, R.M. et al. Engineering precision nanoparticles for drug delivery. Nat Rev Drug Discov (2020). https://doi.org/10.1038/s41573-020-0090-8