非小細胞肺癌（NSCLC）是全球最常見的惡性腫瘤之一。盡管關于該疾病的外科手術、放療和藥物療法（包括化療、靶向療法和免疫療法）等治療策略正不斷地發(fā)展，但晚期NSCLC患者的預后仍然很差。
目前研究顯示，以吉非替尼（Gefitinib）為代表的第一代EGFR-TKI（表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑）可以顯著延長攜帶EGFR敏感突變的晚期肺癌患者的中位生存期，并大大改善患者的生活質量。然而，由于不可避免的耐藥性的產生，極大地影響NSCLC患者的臨床結局。因此，對EGFR-TKIs耐藥機制的深入研究，以及尋找耐藥性相關基因并逆轉耐藥性成為近年來肺癌治療研究的一個重要課題。
長鏈非編碼RNA（lncRNA）作為一種非編碼RNA，可以在包括表觀遺傳、轉錄和轉錄后水平等多種水平上調節(jié)基因的表達。既往研究顯示，lncRNA能夠調節(jié)腫瘤的發(fā)生發(fā)展，然而其對NSCLC的吉非替尼耐藥性的貢獻仍知之甚少。
該研究通過分析美國國立衛(wèi)生研究院GEO數(shù)據(jù)庫，鑒定吉非替尼耐藥細胞和吉非替尼敏感細胞中差異表達的lncRNA。研究人員發(fā)現(xiàn)在耐藥性細胞中l(wèi)ncRNA CASC9的表達水平上調，且在耐藥組織中也得到了驗證。功能獲得和喪失實驗顯示，抑制CASC9的表達可恢復吉非替尼敏感性，而過表達CASC9則相反的可促進吉非替尼耐藥性的產生。
機制研究發(fā)現(xiàn)，CASC9能夠通過募集組蛋白甲基轉移酶EZH2，抑制腫瘤抑制因子DUSP1，最終提高吉非替尼的耐藥性。此外，異位表達DUSP1能夠通過失活ERK信號通路進而提高吉非替尼敏感性。
綜上，該研究結果揭示了CASC9在吉非替尼耐藥性中的重要作用，說明CASC9/EZH2/DUSP1通路可能是抑制NSCLC中EGFR-TKI耐藥性的新靶標。
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