世衛(wèi)組織將每年的5月19日定為“世界炎癥性腸病日”，乍一聽，可能很多人并不知道這是一種什么疾病。在此悲痛回憶，時代楷模中科院-藥物科學家王逸平研究員，便是被該疾病折磨多年，并最終離開了熱愛的藥學事業(yè)。時至今日，這種使人衰弱、生活質(zhì)量下降、須終生治療的腸道疾病，我們對它了解到什么程度？藥物開發(fā)到了什么階段？請看本文。
1 炎癥性腸病
炎癥性腸?。↖BD），由潰瘍性結腸炎（UC）和克羅恩?。–D）組成，是一種慢性復發(fā)性疾病，其特征是腸道炎癥、組織損傷、腹痛、頻繁/持續(xù)性腹瀉、體重減輕、直腸出血、疲勞，等。
近年研究表明，全球的IBD患病率一直在上升。 IBD在西方國家最常見，尤其是在北歐和北美，約有160萬美國人受到IBD的影響，其中785000例CD患者和910000例UC。
而從歷史上看，這類疾病最常出現(xiàn)于白人尤其是猶太人；但在過去十年中，亞洲和西班牙裔人口的發(fā)病率一直在增加。
研究還表明，從低流行地區(qū)移民到高流行地區(qū)的人罹患IBD的風險增加，尤其是那些在高流行地區(qū)出生的孩子。同樣，居住在城市中心的人比居住在農(nóng)村地區(qū)的人更容易患病。
圖1：IBD疾病相關基因
（圖片源：https://doi.org/10.1016/j.suc.2019.08.001）
UC最常發(fā)生于青壯年期，根據(jù)我國的統(tǒng)計資料，發(fā)病高峰為20-49歲，性別差異不明顯。臨床表現(xiàn)為持續(xù)或反復發(fā)作的腹瀉、黏液膿血便伴腹痛和不同程度的全身癥狀。黏液膿血是UC最常見的癥狀。
CD是一種原因不明的慢性肉芽腫性炎性癥性疾病，往往會影響患者生命的早期，平均年齡為15至25歲。CD臨床表現(xiàn)多樣化，包括消化道表現(xiàn)、全身性表現(xiàn)、腸外表現(xiàn)和并發(fā)癥。腹瀉、腹痛和體質(zhì)減輕是CD的常見癥狀。在近10年內(nèi)，約50％的CD患者和16％的UC患者需要進行腸外科手術，多達70％的CD患者和大約30％的UC患者將在一生中至少接受一次胃腸道手術。
正是因為這兩種疾病的癥狀有時非常相似，往往造成醫(yī)生作診斷時遇到困難。事實上，有些病例經(jīng)常在一段時間內(nèi)不能確診是克羅恩病還是潰瘍性結腸炎。
目前，確切病因尚不清楚，傾向于腸道菌群改變、共生細菌異常的免疫反應、及環(huán)境因素的綜合因素。
而當前IBD的總體治療目標為：1）誘導和維持臨床緩解；2）避免治療過程中的不良反應；3）避免長期使用激素；4）改善IBD的生活質(zhì)量；5）預防包括癌癥在內(nèi)的并發(fā)癥。
圖2：舉例-克羅恩病的腸外表現(xiàn)和并發(fā)癥
（圖片源：https://doi.org/10.1038/ s41572-020-0156-2）
2 生物藥~單抗已火速救援！
生物藥治療方面，近20年高速發(fā)展的單抗類藥物已在該領域大顯身手，尤其是腫瘤壞死因子方面的藥物，如英夫利昔單抗、阿達木單抗、戈利木單抗，等。
英夫利西單抗
最早上市時間為1998年，是人鼠嵌合型單克隆抗體，一種腫瘤壞死因子（TNF）阻斷劑，該藥批準的適應癥除克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎外，還有類風濕性關節(jié)炎、強直性脊柱炎、銀屑病性關節(jié)炎、銀屑病和白塞病。
該原研品種近5年綜合銷售額近373億美元。
阿達木單抗
最早上市時間為2002年，一種全人源IgG1型單克隆抗體，該藥批準的適應癥除成人克羅恩氏?。ㄅR床緩解率和反應率均優(yōu)于安慰劑組）、兒童克羅恩氏?。ǜ叩蛣┝拷M的療效顯著）、潰瘍性結腸炎外（臨床緩解率和反應率均優(yōu)于安慰劑組），還有類風濕關節(jié)炎、幼年特發(fā)性關節(jié)炎、銀屑病性關節(jié)炎、強直性脊柱炎、斑塊型銀屑病等等。
該原研品種近5年綜合銷售額近876億美元。
Natalizumab
最早上市時間為2004年，一種人源化IgG4κ型單克隆抗體，能與表達在白細胞（中性粒細胞除外）上的α4β1和α4β7整合素結合，抑制α4介導的白細胞與其受體的粘附。該藥批準的適應癥除克羅恩病，還有多發(fā)性硬化癥。
該原研品種近5年綜合銷售額近96億美元。
戈利木單抗
最早獲批時間為2009年，一種全人源IgG1κ型單克隆抗體，能與腫瘤壞死因子α（TNF-α）結合，以阻止TNF-α與其受體結合。該藥批準的適應癥除潰瘍性結腸炎外，還有類風濕性關節(jié)炎、銀屑病性關節(jié)炎、強直性脊柱炎和多關節(jié)幼年特發(fā)性關節(jié)炎。
該原研品種近5年綜合銷售額近145億美元。
烏司奴單抗
最早上市時間為2009年，一種全人源IgG1κ單克隆抗體，能與白細胞介素12（IL-12）和白細胞介素23（IL-23）的p40蛋白亞基特異性結合，該品種除獲批克羅恩氏病和中度至嚴重活動性潰瘍性結腸炎外，還有中度至重度斑塊狀銀屑病、活躍的銀屑病性關節(jié)炎。
該原研品種近5年綜合銷售額近212億美元。
維多珠單抗
最早獲批時間為2014年，一種人源化IgG1κ型單克隆抗體，能特異性結合于α4β7整合素并阻斷α4β7整合素與黏膜地址素粘附分子1（MAdCAM-1）的交互作用，從而抑制記憶T細胞向炎性胃腸道薄壁組織的遷移。該藥批準的適應癥為成人潰瘍性結腸炎和成人克羅恩氏病。
該原研品種近5年綜合銷售額近88億美元。
3 小分子藥物~“托法替布”最受關注！
雖生物大分子市場火熱，但從藥物經(jīng)濟性方面考慮，小分子化學藥物仍然會是用藥的第一選擇，且有很多老藥用于該疾病的治療。
但當前最受關注的當屬激酶抑制劑 托法替布 ，臨床獲批用于中重度UC的治療； 而此前獲批上市的小分子藥物主要有 5-氨基水楊酸酯、柳氮磺吡啶、免疫抑制劑（如甲氨蝶呤、硫代嘌呤、他克莫司）、激素 ，等。
托法替布 ，為Janus激酶抑制劑，最早的上市時間為2012年，獲批適應癥除潰瘍性結腸炎外，還有中重度類風濕性關節(jié)炎、銀屑病關節(jié)炎，等；2019年的全球銷售額為22.42億美元。
除已上市的托法替布外，全球范圍作用靶點為JAK&適應癥定位為IBD&已進入到臨床不同階段的小分子抑制劑還有Filigotinib、Upadacinib等，見下圖。而圖中所述的JAK小分子抑制劑，最為值得關注的當屬Filigotinib，目前已向EMA和FDA遞交了上市申請，開發(fā)公司為吉利德。
圖3：臨床不同階段的的JAK抑制劑（IBD）
（圖片源：https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2019.06.042）
4 國內(nèi)藥物開發(fā)情況
國內(nèi)藥企對于適應癥“炎癥性腸病”、“潰瘍性結腸炎”、“克羅恩”的藥物開發(fā)：I期臨床品種有智康弘仁的WXSH0081、信達生物的IBI-112、；II期臨床品種有蘇州康乃德的CBP-307（靶點S1PR1）、中山康方生物的AK101（靶點IL23/IL12）、深圳健元醫(yī)藥的LH-025（靶點NF-κB）、天津和美生物的Hemay007（靶點TNF-α）。
5 小結
綜上，對炎癥性腸病情況進行了簡要的概述，而藥物進展方面，單抗和托法替布方向的小分子JAK抑制劑，相對比較火熱?？上驳氖牵瑢τ谶m應癥“炎癥性腸病”、“潰瘍性結腸炎”、“克羅恩病”，國內(nèi)許多創(chuàng)新型藥企已經(jīng)開始布局品種；同時遺憾的是，在這些企業(yè)當中，并未看到國內(nèi)大型制藥公司的影子。但綜合來看，該方向疾病的受重視程度已越來越高，治療手段也越來越多，治愈的前景相信會越來越清晰！
參考：
1. Surg Clin N Am 99 (2019) 1051–1062 https://doi.org/10.1016/j.suc.2019.08.001.
2. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2019.06.042
3. NATURE REvIEwS | DisEAsE PRimERs |https://doi.org/10.1038/ s41572-020-0156-2
4. Pediatric Inflammatory Bowel Disease in Asia:Epidemiology and natural history。
https://doi.org/10.1016/j.pedneo.2019.12.008
5. 2015 WGO全球指南：炎癥性腸病
6. 炎癥性腸病診斷與治療的共識意見
7. 藥渡數(shù)據(jù)
8. FDA官網(wǎng)
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