在這個(gè)周末，第20屆世界肺癌大會(huì)（WCLC 2019）給我們帶來(lái)了大量關(guān)于肺癌治療的最新消息。其中，一些積極的結(jié)果讓我們看到了為患者帶來(lái)創(chuàng)新療法的希望，而另一些看似“不顯著”的結(jié)果，也能為我們帶來(lái)肺癌治療的新洞見(jiàn)。
在今天的這篇報(bào)道中，我們就將聊聊兩項(xiàng)“不顯著”的臨床試驗(yàn)結(jié)果——在大會(huì)的最新官方新聞稿中，特地提到默沙東（MSD）的兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)KEYNOTE 189與KEYNOTE 021里，重磅免疫療法Keytruda（pembrolizumab）的療效與腫瘤突變負(fù)擔(dān)（TMB）沒(méi)有顯著關(guān)聯(lián)。
TMB是指在腫瘤細(xì)胞中存在的突變數(shù)。在不少專(zhuān)家眼中，TMB有望成為腫瘤免疫療法的重要生物標(biāo)志物。如果說(shuō)PD-L1水平反映了腫瘤發(fā)生免疫逃逸的力度有多大，那么TMB就反映了腫瘤本身的免疫原性可以有多高。這是免疫療法是否能夠起效的兩個(gè)不同層面。
事實(shí)上，在NCCN的最新非小細(xì)胞肺癌治療指南中，TMB已被列入到了免疫療法的推薦檢測(cè)方法之中。但在指南中，NCCN也明確指出：“TMB是一個(gè)還在研究之中的生物標(biāo)志物，它可能有助于選擇使用免疫療法的患者。而對(duì)于如何測(cè)量TMB水平高低，目前還沒(méi)有共識(shí)。”
今天公布的這兩項(xiàng)臨床研究結(jié)果，則朝“TMB成為免疫療法生物標(biāo)志物”的這個(gè)想法潑了冷水。在第一項(xiàng)研究中（KEYNOTE 189，3期臨床試驗(yàn)），研究人員們比較的是Keytruda與化療聯(lián)合使用，作為一線(xiàn)療法的效果。先前的結(jié)果也表明，相比安慰劑與化療形成的組合，免疫組合療法能顯著增加總生存期（OS）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、以及客觀(guān)緩解率（ORR）。
為了測(cè)試TMB是否會(huì)影響到腫瘤免疫療法的效果，科研人員們對(duì)患者的腫瘤做了全外顯子測(cè)序。在616名患者中，有293名患者的TMB數(shù)據(jù)可被用于后續(xù)的評(píng)估。初步的基線(xiàn)數(shù)據(jù)表明，這近300名患者的狀況在整體患者群體中具有代表性。后續(xù)的分析則指出，TMB與OS、PFS、以及ORR沒(méi)有顯著關(guān)聯(lián)。研究人員們也總結(jié)說(shuō)，無(wú)論TMB水平是高是低，組合療法帶來(lái)的生存收益都差不多。
在另一項(xiàng)名為KEYNOTE 021的2期臨床試驗(yàn)中，研究人員們觀(guān)察到了類(lèi)似的結(jié)果——TMB與ORR、PFS或OS沒(méi)有顯著的關(guān)聯(lián)。而且，TMB也與PD-L1的表達(dá)量沒(méi)有顯著關(guān)聯(lián)。
盡管這兩項(xiàng)研究的結(jié)果都是“不顯著”，卻依舊會(huì)給業(yè)內(nèi)研發(fā)人員帶來(lái)寶貴的信息。在臨床肺癌治療上，人們非常關(guān)心是否能將TMB當(dāng)作是預(yù)測(cè)腫瘤免疫療法效果的生物標(biāo)志物。這兩項(xiàng)研究的結(jié)果頗具指導(dǎo)意義。
一些專(zhuān)家指出，對(duì)于那些無(wú)論患者遺傳背景如何，均能取得出色療效的免疫療法而言，這兩項(xiàng)研究的成果對(duì)其影響并不算大。反觀(guān)另一些希望通過(guò)TMB水平來(lái)將患者進(jìn)行細(xì)分的免疫療法，可能相應(yīng)的研發(fā)人員們就要重新審視自己的臨床設(shè)計(jì)了。
總結(jié)來(lái)說(shuō)，這兩項(xiàng)研究并不是說(shuō)TMB水平對(duì)于肺癌治療沒(méi)有意義，而是表明應(yīng)當(dāng)更好地理解TMB在腫瘤免疫療法中所扮演的角色。在肺癌新藥開(kāi)發(fā)上，在理解TMB的作用之前，就用它來(lái)細(xì)分患者，并希望在這些患者中看到積極的治療效果，這可能不是一個(gè)理想的做法。
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