5月24日，來自比利時Flanders生物技術研究所（VIB）等機構的聯(lián)合研究團隊在Science 雜志上[1]揭開了一個與哮喘、過敏性鼻炎等呼吸道炎癥有關的百年之謎——Charcot-Leyden晶體 (CLCs)到底扮演什么角色。
CLCs 是一種由半乳糖凝集素-10（Galectin-10，Gal-10，嗜酸性粒細胞中最豐富的蛋白質之一，有助于在人體內產生炎癥反應）組成的蛋白質晶體，最早于1853年由巴黎Salpêtrière醫(yī)院的Jean-Martin Charcot在哮喘患者痰液中觀察到；1872年，一位名為Ernst von Leyden的研究者證實了這一發(fā)現(xiàn)，CLCs的命名正是與這兩位發(fā)現(xiàn)者有關。
雖然自發(fā)蛋白結晶在體內是一種罕見現(xiàn)象，但CLCs在嗜酸細胞疾病中經常被觀察到。除了哮喘患者發(fā)炎組織中被發(fā)現(xiàn)存在形態(tài)多樣的晶體的細胞外沉積，科學家們在慢性鼻竇炎、蠕蟲感染和癌癥并發(fā)組織嗜酸性粒細胞增多中也觀察到了類似的晶體。因此，CLCs被認為是嗜酸性炎癥的標志物。
在這項新研究中，為了評估臨床相關樣本中是否存在CLCs，研究者首先對接受鼻竇手術的嚴重慢性鼻竇炎鼻息肉(CRSwNP)患者的粘液和組織活檢樣本中的Gal-10進行了免疫熒光顯微鏡分析。
結果顯示，15例CRSwNP患者中有10例具有頑固性嗜酸粘蛋白，包括大量的Gal-10免疫反應性雙錐體晶體結構。此外，有11例患者的切除鼻粘膜組織中被發(fā)現(xiàn)具有Gal-10免疫反應性CLCs。多項實驗結果表明，CLCs或Gal-10是呼吸道嗜酸細胞增多的一個生物標志物。
接下來，為了對CLCs進行機制研究，科學家們從患者黏液中獲得了天然CLCs，并通過X射線衍射的方法確定了其在原子尺度上的三維結構。他們利用大腸桿菌生產并制備出有生物類似性的Gal-10蛋白晶體，檢驗并確認其結構與天然CLCs相同。
在此基礎上，研究人員根據結構特點設計出了可溶性、有結晶缺陷的Gal-10突變蛋白，進一步研究結晶形式的Gal-10究竟在免疫反應中起著什么作用。
將Gal-10晶體和可溶性Gal-10分別注入實驗小鼠體內后，研究者發(fā)現(xiàn)，Gal-10晶體在小鼠體內引發(fā)了先天免疫和適應性免疫反應，并使小鼠像哮喘患者一樣在肺部產生了很多黏液，而可溶形式的Gal-10沒有對小鼠產生傷害。
這一系列實驗結果表明，CLCs不只是在炎癥和過敏疾病中“出現(xiàn)”而已，這種蛋白質結晶就是引起炎癥的根源。
接下來，科學家們試圖開發(fā)可以將CLC溶解的療法。他們篩選出了一些抗體，這些抗體能在2小時內完全溶解晶體。在哮喘小鼠模型中使用這些抗體可顯著減少肺部炎癥、肺功能改變和粘液產生。
為了評估這些抗體在患者中的治療潛力，科學家們繼續(xù)研究它們是否也能溶解來自CRSwNP患者的頑固性嗜酸粘液樣本中的CLCs，實驗同樣取得了良好的效果。
總結來說，該研究證實，CLCs不僅是嗜酸細胞性炎癥的標志物，更是能積極促發(fā)哮喘的關鍵因素。研究團隊的發(fā)現(xiàn)不僅為呼吸道疾病患者提供了一種基于CLCs的潛在創(chuàng)新療法，還為抗體如何溶解蛋白晶體提供了理論依據。
領導該研究的Bart Lambrecht教授說：“我們的研究結果出人意料，同時也非常清晰?？贵w能迅速溶解患者粘液中大量存在的CLCs，這讓我震驚。雖然還需要進行更多的測試，但小鼠模型中的數據表明，使用這些抗體可能是減少哮喘患者肺部過度炎癥和粘液積聚的一種非常有效的方法。由于目前還沒有針對氣道粘液積聚的藥物，因此，這將可能會改變治療這種疾病的游戲規(guī)則。”
小結
領域：呼吸道疾病
雜志：Science
亮點：
1）來自比利時的研究團隊揭示了關于呼吸道疾病的百年之謎：蛋白質晶體CLCs是“病根”；
2）科學家們開發(fā)了可以溶解這些晶體的抗體，且證實這種抗體可減少哮喘的關鍵特征；
3）該成果可能會給哮喘、鼻炎等慢性呼吸道疾病的治療帶來革新。
相關論文：
[1]Emma K. Persson et al. Protein crystallization promotes type 2 immunity and is reversible by antibody treatment. Science (2019).
參考資料：
1# Scientists solve acentury-old mystery to treat asthma and airway inflammation.
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