【新聞事件】：
今天EMA發(fā)出通知建議醫(yī)生停止使用禮來的軟組織肉瘤藥物Lartruvo (通用名olaratumab)、除非醫(yī)生認為病人確實從中收益，并要求新增病人不要使用這個產(chǎn)品。這個產(chǎn)品根據(jù)二期臨床在2016年上市，成為軟組織肉瘤40年來首個新藥，現(xiàn)在歐洲約有1000多病人在用這個藥物。但前幾天在一個叫做ANNOUNCE的三期臨床中與阿霉素聯(lián)用未能比阿霉素自己延長OS、錯過一級終點，聯(lián)合用藥組的PFS甚至短于阿霉素單方。
【藥源解析】：
Lartruvo在美國是通過加速審批上市，按照藥監(jiān)規(guī)定如果上市后在三期臨床無法證明生存優(yōu)勢將面臨撤市危險。今天FDA剛剛公布了新的加速審批指南，但更多強調的是推廣此類藥物時需要更明確證據(jù)的局限性，對于無效撤市問題意見不是很清楚。此前已有PD-1藥物在多個適應癥未能在加速審批上市后在三期擊敗標準療法，但現(xiàn)在還沒有撤銷任何這樣適應癥，所以EMA在ANNOUNCE頂級數(shù)據(jù)分析公布后幾天之內(nèi)就做出反應令人驚訝。當然PD-1因為有多個適應癥會仍然留在市場上，醫(yī)生依然可以超標簽使用。Lartruvo只有這一個標簽，去掉就撤市了。通過加速審批上市后被撤銷的著名案例是Avastin在三陰性乳腺癌標簽，但當時引起很多患者抗議?，F(xiàn)在美國政府關門可能更無暇管這個事情，但禮來宣布將停止這個產(chǎn)品的市場推廣。
加速審批是為了讓患者盡早使用可能有效藥物，但最近幾年通過這個渠道上市的藥物有增加趨勢。尤其是某些腫瘤ORR、PFS與OS相關性很差，令有些人質疑這個政策。當然也有人認為這個政策還過于保守，21世紀治愈法案要求審批標準繼續(xù)放寬。也有人認為標準療法不斷改進，加速審批上市后可能有更新藥上市影響三期臨床結果。盡管被研究新藥有OS優(yōu)勢，但因為進展患者還會去交叉使用其它藥物可能會干擾OS比較。但是如果其它援救療法可以追平，那你在上一線使用這種新藥還是不合理?，F(xiàn)在抗癌藥物價格都很昂貴，如果無功受祿必然影響其它疾病的支付。
Lartruvo是PDGF因子alpha型受體抗體，原來由ImClone開發(fā)、后被禮來收購。在二期臨床中與阿霉素聯(lián)用OS、PFS都幾乎翻倍，所以在三期徹底失敗有點令人意外。PDGF是個無處不在的生長因子，在腫瘤細胞和腫瘤微環(huán)境中的其它細胞都有表達，功能非常復雜。PDGF有四種單體、組成五種二聚體、與兩種PDGF受體結合，調控多種生理功能。這個領域現(xiàn)在基本處于探索階段，雖然有抗體、配體trap、RNA aptamer、小分子激酶抑制劑等多種干預途徑，但真正作用機理難以確定。小分子藥物如Ofev雖然上市但因選擇性問題不一定是完全通過PDGF途徑，aptamer以Fovista最為有名、但在AMD已經(jīng)失敗三個三期臨床。Lartruvo已經(jīng)在腦瘤、前列腺癌等實體瘤失敗，在軟組織肉瘤的失敗令這個機理更加雪上加霜。
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