通過EGFR抑制劑來治療非小細胞肺癌已經取得了一定成效，但EGFR催化區(qū)域突變，例如T790M突變會造成該類藥物的耐藥性，這給非小細胞肺癌等疾病的治療帶來了很大困難。安進制藥等諸多制藥公司一直在針對EGFR的T790M突變來開發(fā)藥物，以克服該類藥物的耐藥性。比如化合物1就是安進新開發(fā)的一個非常具有開發(fā)前景的針對T790M突變的新型EGFR抑制劑。
圖一 安進EGFR抑制劑1
在EGFR抑制劑1的最初合成工藝中，主要是使用苯胺衍生物2與氯嘧啶3之間的親核芳香取代反應來構建核心骨架（圖二）。該方法雖然可以拿到一定的量來進行小量的**實驗，但會產生甲氧基取代的化合物4及丙烯酰胺被進攻的化合物6兩個主要副產物，因而造成該方法很難被用于放大生產。為了滿足臨床前研究需要，必須百克級地拿到該產物，因此，安進公司的制藥工藝開發(fā)人員一直在嘗試對該藥物分子進行工藝優(yōu)化。
圖二 EGFR抑制劑1的最初合成工藝及主要雜質
首先，針對使用甲醇做溶劑會產生甲氧基取代的副產物4的情況，安進公司的研究人員對反應溶劑進行了篩選（圖三）。結果發(fā)現(xiàn)，非一級醇溶劑對該反應非常不利，包括乙腈、二氧六環(huán)、異丙醇、甲苯等溶劑，均只能發(fā)生極少量轉化。而當使用缺電子伯醇（比如三氟乙醇，TFE）時，可以得到較高的產率，且很少產生醇取代的副產物。
圖三 反應溶劑篩選
但優(yōu)化后的溶劑并未解決丙烯酰胺被進攻的問題，采用TFE做溶劑仍然會得到副產物6和7。
圖四 采用優(yōu)化溶劑反應
通過實驗分析發(fā)現(xiàn)，副產物6和7的產生與反應體系中的HCl濃度密切相關。因此，為避開加熱回流的方法來排除HCl，研究人員嘗試了向反應體系中通氮氣的方法來避免副產物的生成，并取得了較好的結果，成功將反應溫度降低至74℃。（圖五）
圖五 排除反應體系內產生的HCl
接著，研究人員使用上述優(yōu)化后的反應條件對化合物1進行了放大合成。并且通過優(yōu)化后處理條件，對過濾、打漿、重結晶等條件進行調整，得到了符合臨床前實驗純度需求的藥物分子1，單批次生產規(guī)模達115 g。而且，安進公司的研發(fā)人員使用該優(yōu)化方法，進一步放大反應規(guī)模，實現(xiàn)了單次規(guī)模達800 g的合成（公斤級合成）。
概括地說，安進公司的研發(fā)人員成功開發(fā)了關于新型EGFR抑制劑1的一條純度更高、無需色譜柱分離以及產率更高的工藝路線。該優(yōu)化過程得益于以下兩點：1.使用三氟乙醇代替親核性強的甲醇做溶劑，從而減少了醇取代副產物的生成；2.使用向反應體系中通入氮氣的方法來排除體系中產生的HCl，并降低了反應溫度，使得反應更加高效、安全。安進的工藝開發(fā)人員使用該路線，成功實現(xiàn)了單批次規(guī)模達800 g以上的生產，給后續(xù)臨床前及臨床研究提供了極大地保障。
參考來源：《An Improved Process for the Preparation of a Covalent Kinase Inhibitor through a C-N Bond-Forming SNAr Reaction》
作者簡介：云天，藥物化學博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長小分子藥物的合成工藝及后期藥物開發(fā)研究，已完成多個抗癌藥物分子的合成和活性評估。
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