![6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮](https://cimg.cphi.cn/img_Cphi_cn/Product/2023_05/Mimg_2305190420199293.png!250)
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描述：Palbociclib (PD 0332991) 是選擇性的 CDK4 和 CDK6 抑制劑，IC50 分別為11 nM，16 nM。 Palbociclib是一種治療ER陽(yáng)性和HER2陰性乳腺癌的藥物
相關(guān)類別：
信號(hào)通路 >> 細(xì)胞周期/DNA損傷 >> CDK
研究領(lǐng)域 >> 癌癥
靶點(diǎn)：
Cdk4/cyclin D3:9 nM (IC50)
Cdk4/cyclin D1:11 nM (IC50)
Cdk6/cyclin D2:16 nM (IC50)
DYRK1A:2000 nM (IC50)
MAPK:8000 nM (IC50)
體外研究：Palbociclib（PD 0332991）在MDA-MB-435乳腺癌細(xì)胞中減少Ser780處視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（Rb）磷酸化的IC50為66nM。 Palbociclib在降低該腫瘤中Ser795的Rb磷酸化方面同樣有效，IC50為63 nM，在Colo-205結(jié)腸癌中獲得了與Ser780和Ser795磷酸化相似的作用[1]。在WST-中，Palbociclib（PD）以濃度依賴性方式有效抑制MP-MRT-AN（AN），KP-MRT-RY（RY），G401和KP-MRT-NS（NS）細(xì)胞系。 8試驗(yàn)。 IC50分別為0.01μM，0.01μM，0.06μM和0.6μM。相反，KP-MRT-YM（YM）細(xì)胞系對(duì)Palbociclib具有抗性（IC50>10μM）。流式細(xì)胞儀結(jié)果顯示濃度在0到1.0μM之間的Palbociclib以濃度依賴性方式誘導(dǎo)AN，RY，G401和NS細(xì)胞系中的G1停滯，但對(duì)YM細(xì)胞沒(méi)有影響。 BrdU摻入結(jié)果與WST-8和流式細(xì)胞術(shù)結(jié)果一致：PD減少AN，RY，G401和NS細(xì)胞系中的BrdU摻入（表明G1停滯），但在YM細(xì)胞系中沒(méi)有。 Palbociclib，即使?jié)舛葹?.05μM，也能顯著降低AN，RY和G401細(xì)胞系中的BrdU摻入量（p <0.05）
體內(nèi)研究：Palbociclib（PD 0332991）對(duì)多種人腫瘤異種移植模型顯示出顯著的抗腫瘤效力。在攜帶Colo-205結(jié)腸癌異種移植物（p16缺失）的小鼠中，每天用Palbociclib（150或75mg / kg）給藥14天產(chǎn)生快速腫瘤消退和相應(yīng)的腫瘤生長(zhǎng)延遲~50天，腫瘤> 1log在測(cè)試的最高劑量下殺死細(xì)胞。在37.5mg / kg時(shí)，腫瘤在治療期間緩慢退化。即使劑量低至12.5mg / kg，也可獲得13天的生長(zhǎng)延遲，表明腫瘤生長(zhǎng)速率抑制率為90％。同樣，在MDA-MB-435乳腺癌（p16缺失）中觀察到強(qiáng)大的抗腫瘤活性，其中完全腫瘤停滯在150mg / kg時(shí)是明顯的，并且在最高劑量下一些細(xì)胞殺傷是明顯的
激酶實(shí)驗(yàn)：CDK測(cè)定在96孔濾板中進(jìn)行。所有CDK-細(xì)胞周期蛋白激酶復(fù)合物通過(guò)桿狀病毒感染在昆蟲細(xì)胞中表達(dá)并純化。用于測(cè)定的底物是與GST融合的pRb的片段（氨基酸792-928）（GST·RB-Cterm）。每孔中的總體積為0.1mL，終濃度為20mM Tris-HCl，pH 7.4,50mM NaCl，1mM二硫蘇糖醇，10mM MgCl2,25μMATP（對(duì)于CDK4-細(xì)胞周期蛋白D1，CDK6-細(xì)胞周期蛋白D2，和CDK6-細(xì)胞周期蛋白D3）或12μMATP（對(duì)于CDK2-細(xì)胞周期蛋白E，CDK2-細(xì)胞周期蛋白A和CDC2-細(xì)胞周期蛋白B）含有0.25μCi的[γ-32P] ATP，20ng酶，1μgGST·RB -Cterm和Palbociclib（0.001-0.1μM）。將除[γ-32P] ATP之外的所有組分加入孔中，并將板置于平板混合器上2分鐘。通過(guò)加入[γ-32P] ATP開(kāi)始反應(yīng)，并將板在25℃溫育15分鐘。通過(guò)加入0.1mL 20％三氯醋酸終止反應(yīng)，并將板在4℃下保持至少1小時(shí)以使底物沉淀。然后用0.2mL 10％三氯醋酸將孔洗滌5次，并用β平板計(jì)數(shù)器測(cè)定摻入
細(xì)胞實(shí)驗(yàn)：MRT細(xì)胞系，G401，MP-MRT-AN（AN），KP-MRT-RY（RY），KP-MRT-NS（NS）和KP-MRT-YM（YM）細(xì)胞系接種于正常生長(zhǎng)培養(yǎng)基中進(jìn)入96孔細(xì)胞板。 24小時(shí)后，用含有Palbociclib（0.05或1μM）或DMSO的培養(yǎng)基替換培養(yǎng)基。培養(yǎng)細(xì)胞并一式三份處理。使用細(xì)胞計(jì)數(shù)試劑盒-8通過(guò)WST-8測(cè)定在處理后8天測(cè)定細(xì)胞增殖
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：將小鼠（18-22g）隨機(jī)化，然后皮下植入腫瘤碎片（30mg）到右腋窩區(qū)域。當(dāng)腫瘤達(dá)到100至150mg時(shí)開(kāi)始治療。根據(jù)表中所示的方案和劑量給出PD 0332991（150或75mg / kg，口服），并通過(guò)管飼法給出圖例，基于平均組體重，在乳酸鈉緩沖液（50mM，pH4.0）中作為溶液。在所有實(shí)驗(yàn)中，對(duì)照組中有12只小鼠，處理組中各有8只小鼠。表格圖例中給出了每個(gè)實(shí)驗(yàn)的其他詳細(xì)信息
密度：1.3±0.1 g/cm3
沸點(diǎn)：711.5±70.0 °C at 760 mmHg
熔點(diǎn)：200ºC
分子式：C24H29N7O2
分子量：447.533
閃點(diǎn)：384.1±35.7 °C
精確質(zhì)量：447.238281
PSA：105.04000
LogP：0.99
蒸氣壓：0.0±2.3 mmHg at 25°C
折射率：1.648
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